Cómo un gas desactiva el «freno» de las células cerebrales
Unos investigadores han descubierto una cadena bioquímica que explica cómo un exceso de óxido nítrico, un gas señalizador habitual del cerebro, puede provocar el «sobrecalentamiento» celular característico de algunas formas de autismo. El estudio se ha publicado en la revista Molecular Psychiatry. Sus autores han encontrado un mecanismo concreto: el gas marca químicamente la proteína TSC2, que normalmente frena los procesos de crecimiento celular. Después, la proteína es enviada a degradación y la vía mTOR, principal reguladora del crecimiento y la síntesis de proteínas, empieza a funcionar a toda máquina.
El autismo es un espectro de trastornos del desarrollo cerebral que afectan a la interacción social y al comportamiento. Sus causas son diversas: desde decenas de genes hasta factores ambientales. Pero hay un rasgo que aparece a menudo: en muchas personas autistas, la vía mTOR funciona demasiado deprisa.
El equipo de la Universidad Hebrea de Jerusalén, dirigido por el doctorando Shashank Kumar Ojha y el profesor Haitham Amal, planteó que el eslabón que faltaba podía ser el óxido nítrico. Este gas ayuda a las neuronas a intercambiar señales y regula el flujo sanguíneo. En las personas autistas, su concentración en el cerebro y la sangre suele estar elevada.
Cuando hay demasiado óxido nítrico, empieza a «pegarse» a las proteínas y altera su funcionamiento. El proceso se llama S-nitrosilación. Los científicos comprobaron si era este proceso el que inutilizaba los reguladores celulares del crecimiento.
Para empezar, estudiaron dos líneas de ratones modificados genéticamente, portadores de mutaciones en los genes Shank3 o Cntnap2, ambas asociadas al autismo en humanos. En estos animales, se observó que el óxido nítrico elevado se había «adherido» a la proteína TSC2, el «freno» celular de la vía mTOR. La marca servía de orden para degradar la proteína, y las células se deshacían de su propio regulador.
Como resultado, la vía mTOR se aceleraba y las células empezaban a producir proteínas en masa, alterando el equilibrio entre las neuronas excitadoras e inhibidoras.
Para confirmar el mecanismo, los científicos administraron a los ratones modificados un fármaco que bloquea la síntesis de óxido nítrico. La proteína TSC2 dejó de degradarse, la vía mTOR se ralentizó y el entorno celular volvió a la normalidad.
A continuación, aceleraron la vía mTOR en ratones sanos, que empezaron a mostrar rasgos parecidos al autismo: evitaban relacionarse en una prueba de tres cámaras y rehuían las zonas abiertas de un laberinto, lo que indica una ansiedad elevada.
Después, los científicos modificaron genéticamente TSC2 para impedir que el óxido nítrico pudiera unirse a ella e introdujeron la proteína modificada en la corteza prefrontal de ratones mutantes. La proteína sobrevivió, la vía mTOR se normalizó y el comportamiento de los ratones mejoró: se volvieron más sociables y tuvieron menos miedo a los espacios abiertos.
En cultivos de neuronas humanas con una mutación en Shank3 se observó un patrón similar: pérdida de TSC2 e hiperactivación de la vía mTOR. Bloquear el óxido nítrico volvió a resolver el problema.
Por último, los científicos estudiaron el plasma sanguíneo de niños autistas, incluidos pacientes con mutaciones en Shank3 y niños sin causas genéticas conocidas. En ellos, los niveles de la proteína TSC2 eran más bajos y los indicios de hiperactividad de la vía mTOR, más altos.
Sin embargo, los investigadores subrayan que la muestra es pequeña y que el óxido nítrico interactúa con muchas proteínas. También puede haber otros mecanismos. Aun así, el hallazgo ofrece una diana terapéutica concreta: proteger la proteína TSC2 o reducir el nivel de óxido nítrico en el cerebro.
Como señaló Amal, el autismo no es una sola enfermedad y ningún mecanismo explica todos los casos. Pero comprender cómo los cambios asociados al óxido nítrico inutilizan el regulador TSC2 y la vía mTOR ayuda a trazar un mapa más preciso de futuras investigaciones y posibles tratamientos.
PEREC.RU
El óxido nítrico, ese inofensivo mensajero molecular del cerebro, irrumpe de pronto como principal sospechoso. Los investigadores trazan su recorrido y obtienen una trama digna de un drama policiaco. El gas marca la proteína TSC2, el único freno de la vía mTOR. Tras recibir la marca, la célula manda el freno a la trituradora. La vía de crecimiento se dispara, se altera el ritmo celular y aparecen cambios de comportamiento.
Los científicos encuentran enseguida el «arma»: un inhibidor de la síntesis de óxido nítrico. Se lo administran a los ratones y todo empieza a funcionar con más normalidad. Los ratones con mutaciones se vuelven menos huraños y las células dejan de comportarse como una fábrica en plena emergencia. Parece que el problema está resuelto, pero el equipo comprueba si la historia no será demasiado sencilla.
Aceleran la vía mTOR en ratones sanos y estos empiezan a evitar el contacto social. Demasiada coincidencia para resultar cómoda. Después crean una TSC2 imposible de «marcar» con el gas. La introducen y el comportamiento vuelve a cambiar. Como si alguien en el cerebro hubiera recordado por fin dónde está el pedal.
Hasta las células humanas del laboratorio siguen el guion. Y también la sangre de los niños. Todo gira alrededor de un único mecanismo, como si la naturaleza hubiera dejado a los investigadores una nota en la nevera.
Pero el equipo hace como si no viera lo redondo que encaja todo. Habla de una muestra pequeña, de sistemas complejos y de otras proteínas. Por si acaso. La prudencia científica es una manera cómoda de no prometer demasiado.
El objetivo latente se entiende fácilmente: hace falta una diana para futuros fármacos. Y ahí está, casi resplandeciente: proteger TSC2 o reducir el óxido nítrico. Lo dicen con suavidad, pero la insinuación es seria. La ciencia sabe conversar como si sus propias conclusiones la sorprendieran.
