Генетические маркеры и риск болезни Альцгеймера

Ученые из Национального и Каподистрийского университета Афин обнаружили генетические маркеры, повышающие риск развития болезни Альцгеймера. Исследование, опубликованное в журнале Neurology, показало: наследственная склонность к повышенному уровню белка тау в крови означает большую вероятность столкнуться с Альцгеймером или его предвестником — амнестическим легким когнитивным нарушением.

Болезнь Альцгеймера — это прогрессирующее заболевание мозга, при котором постепенно утрачивается память и мыслительные способности. На клеточном уровне болезнь сопровождается накоплением двух белков: амилоида-бета (формирует бляшки между нервными клетками) и тау (образует клубки внутри клеток). Если в норме тау поддерживает структуру нейронов, то при Альцгеймере он слипается, нарушая функцию клеток и приводя к их гибели.

Повышенный уровень тау в крови уже признан маркером повреждения мозговых клеток. Но вместо того чтобы только измерять тау, команда под руководством генетика Ники Мурци и профессора неврологии Николаоса Скармеаса решила изучить, как на уровень тау влияют гены — и как это связано с риском болезни. Ключевой инструмент — полигенный риск-скор (PRS): числовой показатель, суммирующий влияние множества генетических вариантов в ДНК человека и показывающий врожденную предрасположенность к болезни.

Главное достоинство PRS: он выявляет генетический риск с рождения, за десятилетия до развития симптомов и появления изменений в мозге. В отличие от прежних работ, сосредоточенных на психологических тестах, новое исследование впервые напрямую связало генетический риск по тау и реальный риск развития деменции.

Исследование проходило в два этапа. Сначала ученые проанализировали данные 618 пожилых участников в Греции. Им рассчитывали PRS по 21 генетическому варианту рядом с геном тау, а потом наблюдали за ними в течение трех лет. За это время 73 человека заболели Альцгеймером или амнестическим легким когнитивным нарушением. Оказалось: с каждой стандартной единицей увеличения PRS риск заболевания возрастал на 29%, причем независимо от других факторов риска вроде возраста, пола, образования и наличия гена APOE e4 (известный мощный генетический предиктор Альцгеймера).

Интересно, что эффект сильнее проявился у женщин (риск вырастал на 45% с ростом PRS) и у более молодых участников (риск увеличивался на 87%). Мужчины и более возрастные участники таких закономерностей не продемонстрировали. Авторы предполагают, что дело может быть в особенностях работы генов на Х-хромосоме: например, ген USP11 активнее у женщин, что провоцирует накопление тау, а CHST7 на той же хромосоме способствует развитию патологических форм белка.

Для проверки результатов исследователи взяли вторую, более крупную выборку из UK Biobank — это почти 143 тысячи пожилых людей без деменции на старте, которых отслеживали 13 лет. За это время у 2737 участников начался Альцгеймер. Связь между PRS по тау и риском здесь повторилась, но была слабее: каждый скачок PRS повышал риск на 5%. Анализ подгрупп по полу и возрасту большой статистической значимости не выявил, но когда ученые «подогнали» британскую группу (по возрасту, полу и другим параметрам) под греческую, эффект усилился — там скачок PRS давал аж 50%-ный рост риска.

Авторы подчеркивают: PRS — это прогностический инструмент, а не приговор. Он может повысить шансы развития болезни, но не учитывает редких генов, образа жизни и влияния среды — факторов для сложных заболеваний. И пока PRS рассчитан только для европейцев, его распространить на другие расы нельзя без доработки.

Тем не менее, анализ полигенного риска может стать важным подспорьем для ранней профилактики: выявлять наиболее предрасположенных людей, советовать им изменение образа жизни, проводить более пристальное наблюдение или направлять в клинические исследования новых методов лечения.

Следующий шаг исследователей — создать более полный генетический профиль, объединяющий PRS по тау, амилоиду и другим маркерам мозга (например, атрофии гиппокампа), чтобы точнее оценивать риск Альцгеймера и подбирать «персонализированные» стратегии вмешательства задолго до появления симптомов.