Proteína basura y esperanza para la memoria

Los investigadores han descubierto la enzima GRK2, que en la enfermedad de Alzheimer se acumula en las mitocondrias —estructuras celulares que producen energía— y altera su funcionamiento. En experimentos con ratones, unos compuestos químicos que impedían la acumulación de la enzima o ayudaban a eliminar sus agregados ralentizaron la pérdida de memoria y la muerte de células cerebrales. Los resultados se han publicado en la revista Cell Reports Medicine.

La enfermedad de Alzheimer está relacionada con la acumulación en el cerebro de proteínas mal plegadas. Entre las más conocidas están la beta-amiloide, que forma placas, y la proteína tau, que forma ovillos. Estos cúmulos interfieren en el funcionamiento de las células nerviosas y, con el tiempo, provocan un deterioro de la memoria y de otras funciones cognitivas.

El equipo dirigido por Joshua Abd Alla y Ursula Quitterer, de ETH Zurich, estudió la enzima GRK2, una quinasa 2 asociada a receptores acoplados a proteínas G. En una célula sana suele encontrarse en el citoplasma, el medio líquido interno de la célula, donde participa en la regulación de señales y de la respuesta al estrés. Sin embargo, tras recibir una marca química mediante un proceso llamado fosforilación, GRK2 cambia su comportamiento y puede desplazarse hacia las mitocondrias.

Los científicos estudiaron el cerebro de ratones modificados genéticamente con síntomas similares a los de la enfermedad de Alzheimer, incluidos animales viejos con una acumulación considerable de beta-amiloide. En ellos, una gran parte de la GRK2 formaba grandes cúmulos no funcionales concentrados en las mitocondrias. Los investigadores observaron el mismo patrón en muestras cerebrales de cuatro pacientes con demencia probablemente relacionada con la enfermedad de Alzheimer. Tanto en los ratones como en las muestras humanas, los agregados de GRK2 iban acompañados de una alteración del funcionamiento mitocondrial y un aumento del estrés oxidativo, el efecto dañino de moléculas químicamente reactivas.

Los experimentos de laboratorio demostraron que la beta-amiloide y las formas tóxicas de la proteína tau pueden desencadenar la fosforilación y la acumulación de GRK2. Esto apunta a un posible círculo vicioso: las proteínas características de la enfermedad dañan las mitocondrias a través de GRK2, y las alteraciones resultantes podrían acelerar la acumulación de nuevas proteínas patológicas.

En el cerebro de los ratones, GRK2 se unía a TOMM6, una proteína que ayuda a transportar sustancias a través de la membrana externa de las mitocondrias. En condiciones normales, la GRK2 activa añade a TOMM6 una marca química que contribuye a mantener su estabilidad y funcionamiento. La GRK2 alterada y acumulada está inactiva y no lo hace. Como resultado, TOMM6 también empieza a agregarse e interactúa peor con los poros de las mitocondrias.

A continuación, los investigadores modificaron genéticamente a los ratones para que produjeran distintas variantes de GRK2. Los animales con una forma inactiva de la enzima propensa a acumularse sufrieron graves daños mitocondriales, acumularon beta-amiloide rápidamente y murieron antes. En cambio, una cantidad adicional de GRK2 activa protegió a los ratones frente a estos signos y aumentó su supervivencia.

En otro experimento, los investigadores hicieron que los ratones produjeran más TOMM6 mediante modificación genética para compensar su pérdida a causa de los agregados. Disminuyeron las grandes placas de beta-amiloide, pero aumentó el contenido de beta-amiloide soluble. Esta resultó tóxica para las células cerebrales y aumentó la mortalidad de los animales.

Como el simple aumento de TOMM6 resultó perjudicial, el equipo intentó actuar sobre la causa de la alteración con fármacos. El primer compuesto, CPD10, se diseñó para estabilizar GRK2 e impedir que pasara a una forma propensa a acumularse. Las simulaciones informáticas mostraron que CPD10 se une preferentemente a la GRK2 activa, no fosforilada. Esto desplaza el equilibrio a favor de la forma normal de la enzima y dificulta su fosforilación y posterior agregación.

Se administró CPD10 durante seis meses a ratones viejos con un modelo de la enfermedad de Alzheimer. El compuesto penetró en el cerebro y evitó la acumulación de GRK2 en las mitocondrias. Los animales tratados tenían mitocondrias más sanas, menos placas de beta-amiloide y proteína tau tóxica, y una menor muerte de células cerebrales que los ratones no tratados. En la prueba del laberinto acuático, los ratones que recibieron el fármaco conservaron mejor la memoria espacial.

El segundo enfoque no pretendía evitar nuevos agregados, sino eliminar los ya existentes. Para ello se creó CPD57, que aumenta la actividad del proteasoma, el sistema celular encargado de eliminar proteínas dañadas e innecesarias. El compuesto se une a la entrada del proteasoma y actúa como un abridor de puertas, permitiendo procesar más residuos proteicos.

Tras 14 días de administración de CPD57 a ratones viejos, los investigadores observaron un aumento de la actividad del proteasoma y la destrucción de los agregados de GRK2 y TOMM6. Cuando se administró durante seis meses, el compuesto también ralentizó la acumulación de placas de beta-amiloide y redujo los signos de envejecimiento celular. En conjunto, los resultados indican que actuar sobre los agregados de proteínas de distintas maneras puede proteger el cerebro de los animales.

Aún queda mucho para que se realicen ensayos en personas. Los modelos de ratón no reproducen por completo la enfermedad de Alzheimer humana y el análisis de tejido humano incluyó solo a cuatro pacientes. Las muestras se obtuvieron durante operaciones de tumores cerebrales, por lo que ofrecieron una rara oportunidad de estudiar la química del cerebro vivo, pero no permiten determinar hasta qué punto están extendidos los agregados de GRK2 entre los pacientes en general. Se necesitan estudios más amplios.

Tampoco está claro qué causa primero el daño: la GRK2 acumulada en las mitocondrias o la falta de enzima activa en otras partes de la célula. Los autores consideran que nuevos experimentos, incluidos los realizados con organismos completamente carentes de GRK2, ayudarán a aclarar el mecanismo. Ambos compuestos aún deben someterse a pruebas amplias de seguridad y eficacia antes de que puedan plantearse ensayos clínicos.

El estudio «Analysis of GRK2 aggregation in the pathology of Alzheimer disease in animal models» («Análisis de la agregación de GRK2 en la patología de la enfermedad de Alzheimer en modelos animales») fue realizado por Joshua Abd Alla, Alexander Pergel, Xuebin Fu, Andreas Langer, Yasser El-Faramawi y Ursula Quitterer.