Antidepresivo contra el tumor: la paroxetina potenció la viroterapia del glioblastoma en ratones
Científicos de la Mayo Clinic han informado de que un antidepresivo de uso común, la paroxetina, potenció el efecto de una terapia experimental contra un tumor cerebral agresivo en ratones. Los resultados se publicaron en la revista Molecular Therapy: Oncology. Importante: se trata de un estudio preclínico, no de un tratamiento demostrado para humanos.
El glioblastoma es el tumor cerebral primario más frecuente y uno de los más agresivos en adultos. Es difícil de tratar no solo por su ubicación, sino también porque el tumor suprime el sistema inmunitario. Uno de los mecanismos de defensa está relacionado con los linfocitos, glóbulos blancos que deben desplazarse desde la médula ósea hasta la sangre y, después, hasta el tumor.
En condiciones normales, el receptor S1P1 situado en la superficie del linfocito funciona como una especie de salvoconducto que ayuda a la célula a salir de la médula ósea. En el glioblastoma, este receptor se internaliza. La enzima GRK-2 desempeña un papel clave en el proceso: el «salvoconducto» desaparece de la superficie y las células inmunitarias quedan atrapadas en la médula ósea.
El equipo de investigación dirigido por Evanthia Galanis había desarrollado anteriormente una versión modificada y segura del virus del sarampión. Está diseñada para infectar y destruir células tumorales. También dotaron al virus de una proteína bacteriana que debía activar la respuesta inmunitaria y lo combinaron con inhibidores de los puntos de control inmunitario, fármacos que liberan el freno de las células inmunitarias.
A continuación, los científicos añadieron paroxetina, un fármaco del grupo de los ISRS que se suele utilizar contra la depresión. Estudios anteriores habían demostrado que puede bloquear la GRK-2. La hipótesis era sencilla: si la enzima dejaba de ocultar el S1P1, los linfocitos podrían salir de la médula ósea y sumarse al ataque contra el tumor.
Primero probaron la paroxetina en el laboratorio con células de glioblastoma humano y de ratón. Las concentraciones muy altas mataban directamente las células tumorales, pero las dosis comparables a las seguras para las personas no mostraron un efecto antitumoral propio apreciable. Al mismo tiempo, el fármaco no impidió que el virus infectara y destruyera las células cancerosas.
Después, los investigadores implantaron células de glioblastoma en el cerebro de ratones sanos y los compararon con animales sin tumor. Los ratones con tumor tenían menos células inmunitarias en la sangre y menos receptores S1P1 en los linfocitos de la médula ósea.
Los animales se dividieron en grupos. Unos recibieron el virus modificado y los inhibidores de los puntos de control; otros, la misma combinación más una dosis diaria de paroxetina. En el grupo que recibió el antidepresivo, había más S1P1 en la superficie de las células inmunitarias y una mayor proporción de linfocitos en la sangre. La paroxetina por sí sola, sin los inhibidores, no produjo un resultado tan sostenido.
Con la combinación completa, las células inmunitarias no solo eran más numerosas, sino también más activas. En la sangre, el bazo y el timo se detectaron más marcadores de activación y menos marcadores de agotamiento. Esto apuntaba a un ataque más prolongado del sistema inmunitario contra el tumor.
La diferencia se reflejó en la supervivencia. La viroterapia junto con la inmunoterapia permitió una supervivencia a largo plazo del 40 % de los ratones: superaron los 60 días desde la implantación del tumor. Al añadir paroxetina, la cifra subió al 65 %. Los animales supervivientes pudieron resistir una nueva inoculación de células tumorales, lo que apunta a la formación de memoria inmunitaria.
Los investigadores también comprobaron la seguridad: controlaron el peso, los signos de alteraciones neurológicas y los niveles de proteínas inflamatorias en la sangre. No detectaron efectos adversos, y los ratones de todos los grupos ganaron peso más o menos por igual.
Sin embargo, aún es pronto para convertir estos resultados en un anuncio de «antidepresivo contra el cáncer». El estudio se realizó únicamente en ratones y con una sola cepa de glioblastoma. El sistema inmunitario de los roedores es distinto del humano, y los experimentos con animales que salen bien a menudo no se confirman en ensayos clínicos.
Además, las dosis administradas a los ratones no pueden trasladarse automáticamente a los pacientes. La paroxetina afecta a los niveles de serotonina en el cerebro, por lo que su uso en una pauta antitumoral exigiría un estricto control médico. Primero hay que probar la combinación en otros modelos, determinar las dosis seguras y solo después decidir si se realizan ensayos clínicos. Los autores del estudio son Georgios M. Stergiopoulos, Susanna C. Concilio, Kim B. Viker, Susan M. Clark, Steven I. Robinson y Evanthia Galanis.
PEREC.RU
Un estudio de la Mayo Clinic mostró que la paroxetina puede potenciar una terapia experimental contra el glioblastoma en ratones. El glioblastoma es un tumor cerebral primario agresivo en adultos que suprime la respuesta inmunitaria y retiene los linfocitos en la médula ósea. En condiciones normales, el receptor S1P1 ayuda a las células inmunitarias a salir de la médula ósea y pasar a la sangre. En presencia del tumor, el S1P1 se internaliza, un proceso en el que interviene la enzima GRK-2. Los científicos utilizaron un virus del sarampión modificado y seguro, capaz de infectar y destruir células tumorales, le añadieron una proteína bacteriana para estimular la inmunidad y lo combinaron con inhibidores de los puntos de control inmunitario. Eligieron la paroxetina, un ISRS, porque puede bloquear la GRK-2. En cultivos celulares, las concentraciones altas del fármaco mataban directamente las células de glioblastoma, pero las concentraciones más bajas, comparables a las usadas en personas, no producían un efecto propio notable. La paroxetina tampoco impedía que el virus infectara y destruyera las células tumorales. En los experimentos con ratones con tumores cerebrales, la combinación completa elevó los niveles del receptor S1P1 en las células inmunitarias, aumentó el número de linfocitos en la sangre y reforzó su activación. En las células de la sangre, el bazo y el timo aumentaron los marcadores de actividad y disminuyeron los de agotamiento. La viroterapia con inmunoterapia, sin antidepresivo, permitió la supervivencia a largo plazo del 40 % de los ratones. Al añadir paroxetina, la cifra subió al 65 %; se consideró supervivencia a largo plazo superar los 60 días desde la implantación de las células tumorales. Los ratones supervivientes resistieron una nueva inoculación de células tumorales, lo que podría indicar la formación de memoria inmunitaria. Durante el seguimiento, los investigadores no observaron pérdida de peso, alteraciones neurológicas ni un aumento peligroso de las proteínas inflamatorias. El estudio, sin embargo, tiene limitaciones importantes: se realizó en ratones, empleó una sola cepa de glioblastoma y las dosis no pueden trasladarse directamente a las personas. El sistema inmunitario de los ratones es distinto del humano, y los resultados positivos en animales a menudo no se confirman en ensayos clínicos. La paroxetina afecta al sistema serotoninérgico del cerebro, por lo que su uso en una pauta antitumoral exigiría una supervisión estricta. Los autores del estudio son Georgios M. Stergiopoulos, Susanna C. Concilio, Kim B. Viker, Susan M. Clark, Steven I. Robinson y Evanthia Galanis.
