Lo que esconde el litio: una nueva perspectiva sobre el alzhéimer

Los últimos estudios indican que el litio, antigua estrella de la psiquiatría, ha irrumpido inesperadamente en la lucha contra el alzhéimer. Según un estudio publicado en Biomedicine & Pharmacotherapy, las sales de litio no solo ralentizan la aglomeración de proteínas en el cerebro, sino que reorganizan todo un mapa bioquímico dentro de las células. Dicho en sencillo: el litio ya no es solo una camisa de fuerza para una proteína concreta, sino un inspector capaz de reescribir las instrucciones de varias enzimas y proteínas estructurales que intervienen en el desarrollo de la demencia.

El alzhéimer no es solo un diagnóstico: es una condena en un mundo que pierde la memoria. Aquí los dos grandes villanos son la proteína beta-amiloide, que construye pegajosas «placas» entre las neuronas, y la proteína Tau, que se convierte en un ovillo enmarañado por culpa de una sobreactivación. Normalmente, las enzimas quinasas añaden grupos fosfato a Tau, como si fueran interruptores moleculares. Pero con el alzhéimer las quinasas se vuelven locas y parecen entrar en una fiebre fosfatada, lanzando sobre Tau un auténtico tsunami de fosfatos que destruye desde dentro la estabilidad de la neurona.

La GSK-3β es una quinasa difícil de pasar por alto en pacientes con alzhéimer: está permanentemente en modo «overdrive» y colma a Tau de fosfatos. Se ha intentado neutralizarla bloqueándola con distintas sustancias, y en esos experimentos el cloruro de litio fue el alumno más aplicado. En el laboratorio sí reduce la fosforilación de Tau. Pero no llegó a doctor en la clínica: en las personas, los resultados fluctúan como el rublo en las noticias.

Hace poco se descubrió que las culpables son las pegajosas placas de amiloide: absorben el litio común como una aspiradora antes de que llegue a las enzimas adecuadas. Por eso los científicos estudian ahora nuevas sales orgánicas de litio que quizá puedan esquivar esa trampa.

Un grupo de investigadores de Finlandia, dirigido por Dorit Hoffmann y Virpi Ahola, quiso averiguar qué hace el cloruro de litio en la célula además de su función principal. Para ello mezclaron en una placa de Petri células cerebrales de ratón y microglía (las células inmunitarias del cerebro), provocaron un festival inflamatorio con sustancias especiales y observaron cómo Tau volvía a ponerse «a tope». Después añadieron litio y siguieron los cambios en las marcas de fosfato de las proteínas.

Resultó que el litio, en su concentración más alta, devolvía la configuración de Tau a la normalidad en una zona, pero en otra las dosis bajas incluso empeoraban las cosas. Como en la vida: la dosis decide dónde acaba el medicamento y dónde empieza el veneno.

La segunda fase fue un experimento con células de un tumor óseo humano, modificadas genéticamente con una mutación de Tau para imitar el cortocircuito de la demencia. Una vez más, las dosis altas de litio frenaron de golpe la avalancha de fosfatos en varios puntos de Tau.

Al examinar una «instantánea» del funcionamiento de toda la célula (mediante fosfoproteómica), los científicos vieron que el litio no solo frena a su «favorita», la GSK-3β, sino que también desactiva la PKCα, que ya se había relacionado con la pérdida de memoria. En cambio, algunas quinasas aceleraban con el litio. Además, se observaron alteraciones en la actividad de Rho GTPase, un sistema de interruptores moleculares que controla el armazón celular, el citoesqueleto de actina.

Pero no conviene entusiasmarse todavía. La concentración de litio utilizada en los experimentos es desorbitada para una persona. Aplicarlo en la vida real sería como tratar un dolor de cabeza con un martillo pilón: el riesgo para los riñones y la tiroides es enorme.

En el futuro habrá que investigar cómo se comportan dosis pequeñas de litio en esas mismas enzimas y proteínas. Quizá se encuentre un término medio o se logre apuntar con más precisión a una enzima concreta. Eso podría abrir la puerta a un tratamiento seguro, para que la memoria no se disuelva y los efectos secundarios no maten antes que la propia enfermedad.

El estudio, publicado bajo el insulso título «Lithium chloride alters Tau phosphorylation, kinase activity, and Rho GTPase signaling in cell models», está firmado por D. Hoffmann, V. Ahola y todo un pelotón de científicos finlandeses y alemanes.