Что скрывает литий: Новый взгляд на болезнь Альцгеймера

Последние исследования показывают, что литий, когда-то звезда психиатрии, неожиданно вылез на сцену борьбы с болезнью Альцгеймера. Всё дело в том, что соли лития, по данным опубликованного в Biomedicine & Pharmacotherapy исследования, не просто замедляют слипание белков в мозге, а перекраивают целую биохимическую карту внутри клеток. Простым языком: литий больше не только смирительная рубашка для одного конкретного белка, а ревизор, способный переписать инструкции для нескольких ферментов и структурных протеинов, которые участвуют в развитии деменции.

Болезнь Альцгеймера — не просто диагноз, а печать судьбы в мире потери памяти. Главная пара злодеев здесь — белок амилоид-бета, строящий липкие «бляшки» между нервными клетками, и белок Tau, который превращается в спутанный клубок из-за сверхактивации. Обычно ферменты-киназы добавляют к Tau фосфатные группы — такие себе молекулярные тумблеры. Но при Альцгеймере киназы сходят с ума и будто бы впадают в фосфатную лихорадку, устраивая на Tau настоящее фосфатное цунами — оно ломает стабильность нейрона изнутри.

ГКС-3β — киназа, которую трудно не заметить у пациентов с Альцгеймером: она вечно в режиме «овердрайв» и щедро награждает Tau фосфатами. Её пытались обезвредить — блокировать разными веществами, и литий-хлорид в этих экспериментах был самым прилежным учеником. В лаборатории он реально снижает фосфорилирование Tau. А вот в клиниках доктором стать не вышло: у людей результаты скачут, как курс рубля в новостях.

Недавно выяснилось — виной всему липкие бляшки амилоида: они, как пылесос, засасывают обычный литий раньше, чем тот доберётся до нужных ферментов. Потому сейчас учёные смотрят на новые органические соли лития, которые, возможно, смогут обойти эту ловушку.

Группа исследователей из Финляндии под руководством Дорит Хоффман и Вирпи Ахола решила выяснить: а что же литий-хлорид делает в клетке помимо основной работы? Для этого они смешали в чашке Петри мозговые клетки мыши и микроглию (иммунные клетки мозга), устроили им воспалительный шабаш с помощью специальных веществ и следили, как Tau снова набирает «перегруз». Потом добавили литий-терапию и проследили, как меняются фосфатные метки на белках.

Оказалось: самый сильный литий возвращал начинку Tau к норме только на одном участке, а на другом — малые дозы делали даже хуже. Всё, как в жизни — доза решает, где лекарство, а где яд.

Второй этап — эксперимент на клетках человеческой костной опухоли, генетически заправленных мутацией Tau, чтобы имитировать снос башни при деменции. Высокие дозы лития опять-таки сбили фосфатный шквал сразу по нескольким позициям Tau.

Когда учёные глянули на «слепок» работы всей клетки (методика фосфопротеомики), то увидели, что литий тормозит не только «любимую» ГКС-3β, но и отключает PKCα, что раньше уже связывали с потерей памяти. А кое-какие киназы литий, наоборот, разгонял. Плюс, наблюдались сбои в работе Rho GTPase — системы молекулярных выключателей, которые управляют костяком клетки — актиновым цитоскелетом.

Правда, обольщаться рано. Концентрация лития в экспериментах для человека просто зашкаливающая. Применить это в жизни — всё равно что лечить головную боль кувалдой: риск для почек и щитовидки огромен.

В будущем исследовать надо будет, как маленькие дозы лития ведут себя на этих же ферментах и белках. Возможно, найдётся золотая середина или удастся придраться к более точному мишени среди ферментов. Это могло бы дать шанс на безопасное лечение — чтобы память не растворялась, а побочные эффекты не убивали быстрее, чем сама болезнь.

Исследование, опубликованное под сухим заголовком «Lithium chloride alters Tau phosphorylation, kinase activity, and Rho GTPase signaling in cell models», подписали Д. Хоффман, В. Ахола и целый отряд финских и немецких учёных.