Cómo el acetilcolina secuestró a la serotonina: el cerebro contra nosotros
Científicos de la Universidad Hebrea de Jerusalén y de la Universidad de Stony Brook han realizado un descubrimiento que cambia nuestra concepción de cómo funciona el cerebro. El estudio, publicado en la prestigiosa revista Nature Communications, demuestra que una sustancia cerebral llamada acetilcolina puede «secuestrar» directamente el sistema de la serotonina, ese neurotransmisor responsable del estado de ánimo, el placer y la sensación de calma.
Para entender el alcance del hallazgo, conviene repasar un poco de anatomía. En las profundidades del cerebro hay una estructura llamada estriado. Es una especie de central de control que regula nuestros hábitos, movimientos y aprendizaje dirigido a objetivos. Dentro del estriado hay unas células especiales, las interneuronas colinérgicas. Liberan acetilcolina, que actúa como una llave capaz de abrir determinados receptores, a modo de cerraduras, en la superficie de otras células.
Antes se creía que la principal función de la acetilcolina era hacer que se liberase dopamina cuando esperamos una recompensa. Pero el equipo de investigadores, encabezado por Lior Matityahu, quiso comprobar si la acetilcolina también podía dar órdenes a la serotonina. Al fin y al cabo, el desequilibrio de serotonina se relaciona con la depresión, la ansiedad y las adicciones.
¿Qué hicieron? Tomaron ratones e introdujeron en su cerebro un virus modificado genéticamente para que las células del estriado se iluminaran de verde al entrar en contacto con la serotonina. Imaginad una guirnalda navideña que solo se enciende cuando aparece cerca la sustancia adecuada.
Después, los científicos colocaron cortes muy finos de cerebro bajo el microscopio y empezaron a aplicar breves impulsos eléctricos. El resplandor verde aparecía de inmediato: la estimulación provocaba la liberación de serotonina. Luego se iba apagando poco a poco durante decenas de segundos; la química seguía su curso.
Para asegurarse de que estaban viendo serotonina y no dopamina, los investigadores sumergieron el tejido en dopamina. La luz no cambió: prueba de honestidad superada. Después aplicaron un antidepresivo del grupo de los ISRS (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina). Como era de esperar, la luz tardó más en apagarse: todo funcionaba como un reloj.
La parte más interesante: los científicos bloquearon los receptores nicotínicos de acetilcolina (las «cerraduras» en las que encaja la «llave» de la acetilcolina) con mecamylamina. La cantidad de serotonina liberada cayó en picado. La acetilcolina resultó ser la directora de orquesta que obligaba a la orquesta de la serotonina a tocar más alto.
Pero eso no es todo. Resultó que la acetilcolina no solo aumenta la cantidad de serotonina, sino que también amplía su zona de influencia. Cuando los receptores estaban activos, la señal de serotonina se propagaba mucho más lejos del punto de estimulación. Al bloquearlos, ese espacio se redujo casi a la mitad.
Y ahora, la sorpresa. En la parte inferior del estriado (el estriado ventral), donde hay muchas más fibras serotoninérgicas que en la parte superior, bloquear los receptores de acetilcolina no tuvo ningún efecto. Es decir, la conexión entre la acetilcolina y la serotonina resultó ser estrictamente local. La densidad de fibras serotoninérgicas no importaba; lo importante era estar «empadronado» en una región concreta del cerebro.
Para confirmar definitivamente que la fuente de acetilcolina eran precisamente las interneuronas colinérgicas, los investigadores recurrieron a la optogenética. Modificaron genéticamente a los ratones para que las células que liberan acetilcolina se activaran con destellos de luz azul. Cuando se encendía la luz, las células se activaban de forma sincronizada. Los sensores verdes de serotonina se iluminaban al instante, mostrando una liberación masiva. Los científicos añadieron un cóctel de fármacos que bloquean otros neurotransmisores (glutamato y demás), pero la liberación de serotonina no cambió. Bastó con bloquear los receptores de acetilcolina para que la luz desapareciera.
Ahora viene lo más inquietante (e interesante). Los científicos utilizaron ratones sin el gen Sapap3. En humanos, las mutaciones de este gen se relacionan con el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC). Los ratones sin Sapap3 muestran «bucles» de comportamiento: se lamen hasta hacerse heridas, roen la jaula sin parar y son incapaces de detenerse.
Estudios anteriores habían demostrado que estos ratones tienen demasiada acetilcolina en el estriado. Y, efectivamente, cuando los científicos aplicaron la misma estimulación eléctrica al tejido cerebral de ratones con déficit de Sapap3, la liberación de serotonina fue descomunal en comparación con la de los ratones normales. Pero, en cuanto bloquearon los receptores de acetilcolina, la diferencia desapareció. El sistema de la serotonina estaba en buen estado. El problema era que la acetilcolina «gritaba» demasiado, haciendo que la serotonina lo inundara todo.
«Nuestro estudio muestra que el cableado interno del cerebro permite que un sistema químico tome el control de otro de forma estrictamente regional y específica —explicaron Goldberg y Plotkin—. En estados como el TOC, donde la transmisión colinérgica está alterada, esta coordinación, normalmente útil, pasa a funcionar en modo de sobrecarga. Esto podría explicar por qué ciertos patrones de comportamiento son tan difíciles de detener».
Por supuesto, hay matices. Los experimentos se realizaron con cortes aislados de cerebro. Cómo funciona este sistema en un organismo vivo y activo sigue siendo una incógnita. Los investigadores sospechan que para desencadenar esta cascada hacen falta episodios de estrés intenso o señales del entorno especialmente importantes. Por ejemplo, estudios anteriores mostraron que se necesita un estrés fuerte para que ciertas sustancias químicas provoquen una liberación apreciable de serotonina.
También queda por averiguar si este mecanismo funciona en humanos o si varía entre especies. Y si la hiperactividad de la acetilcolina agrava el desarrollo de la enfermedad de Parkinson, en la que las fibras dopaminérgicas del estriado mueren y las serotoninérgicas a veces intentan asumir sus funciones.
Conclusión práctica: los medicamentos actuales contra el TOC inundan de serotonina todo el cerebro, lo que provoca un montón de efectos secundarios. Entender que la acetilcolina controla la serotonina de forma localizada, en regiones concretas, podría abrir el camino a una nueva generación de fármacos: precisos, selectivos y sin efectos secundarios. Por ahora solo es un experimento de laboratorio, pero el camino hacia nuevos tratamientos está trazado con bastante claridad.
Los autores del estudio son Lior Matityahu, Zachary B. Hobel, Noah Berkowitz, Jeffrey M. Malgady, Naomi Gilin, Joshua L. Plotkin y Joshua A. Goldberg. El artículo se publicó en Nature Communications.
PEREC.RU
Otro intento de los neurobiólogos de convencernos de que el cerebro es un superordenador y no un revoltijo de neuronas que, por algún milagro, evita que olvidemos cómo respirar. Esta vez, la gran revelación: la acetilcolina «secuestra» a la serotonina. Suena a argumento de thriller malo, pero por algún motivo lo han publicado en Nature Communications.
Veamos qué pasó en realidad. Cogieron ratones. Muchos ratones. Les metieron en el cerebro un virus que hace que las células brillen de verde cuando hay serotonina cerca. Como una guirnalda navideña bajo el cráneo. Les dieron una descarga y las células se iluminaron. Bloquearon la acetilcolina y la luz se apagó. Voilà: la ciencia ha demostrado que el fuego quema y el agua moja. Solo que ahora a escala atómica.
Pero lo más divertido estaba por llegar. Los científicos cogieron ratones con el gen Sapap3 desactivado: roedores neuróticos que se lamen hasta hacerse heridas porque no pueden parar. El equivalente humano es el TOC, cuando compruebas si has cerrado la puerta cuarenta y siete veces seguidas. ¿Y sabéis qué? En estos ratones, la liberación de serotonina era varias veces mayor. La culpable era la acetilcolina, que trabajaba como un DJ en una rave: subía el volumen al máximo.
Atención: cuando los científicos bloquearon los receptores de acetilcolina, la serotonina volvió a la normalidad. Es decir, la «fábrica de la felicidad» de los ratones funcionaba perfectamente; simplemente se había colado una acetilcolina maleducada y se había puesto a girar las válvulas.
Y estrictamente local, ojo. En la parte superior del estriado hay control; en la inferior, no. Porque el cerebro, ya se sabe, no es una democracia, sino una estricta jerarquía donde cada departamento tiene sus competencias. Y la acetilcolina, por lo visto, tiene «acceso especial» solo a determinadas terminaciones serotoninérgicas.
Por supuesto, los autores del estudio, Lior Matityahu y compañía, se expresan con cautela. Que solo son cortes de cerebro, no organismos vivos. Que no se sabe si funciona en humanos. Que hay que investigar más. Pero entre líneas se lee: «Hemos encontrado un mecanismo que explica por qué los antidepresivos disparan a los gorriones con cañones».
Y es verdad: la psiquiatría actual trata el TOC con fármacos que suben a lo bruto el nivel de serotonina en todo el cerebro. Luego los pacientes se quejan de náuseas, insomnio y ausencia total de libido, y nadie entiende por qué. Pues porque la serotonina no es una «sustancia de la felicidad», sino un sistema complejo en el que el mismo neurotransmisor hace cosas opuestas en distintas partes del cerebro.
Este descubrimiento es como enterarte de que en tu casa hay una habitación secreta donde otra persona manipula las válvulas de la calefacción. Y ahora puedes dejar de aporrear todos los radiadores con un martillo, entrar en esa habitación y girar una sola válvula.
¿Funcionará en humanos? Buena pregunta. La anatomía del cerebro humano y el del ratón se parece, claro, pero no tanto como para empezar a experimentar con voluntarios mañana mismo. Además, está la cuestión del párkinson: cuando mueren las neuronas dopaminérgicas, las serotoninérgicas intentan asumir sus funciones y, naturalmente, lo hacen fatal. No se puede descartar que la acetilcolina también enturbie las aguas ahí.
En fin, la ciencia hace su trabajo: despacio, caro, con un montón de ratones y una óptica compleja. Pero, si todo se confirma, dentro de diez años quizá nos pinchen inhibidores selectivos en vez de antidepresivos potentes con un montón de efectos secundarios. Unos inhibidores que simplemente le dirán a la acetilcolina: «¡Quietecita! ¡Ni se te ocurra dar órdenes a la serotonina!». O quizá: «Da órdenes, pero con cuidado».
Mientras tanto, esperamos nuevos artículos y rezamos para que no se acaben las subvenciones antes de averiguar si los humanos tenemos esa habitación secreta.
