Psilocibina y cerebro: un efecto que dura meses

Un nuevo estudio muestra que el efecto antidepresivo duradero de la psilocibina, una sustancia presente en las «setas mágicas», podría deberse no a que crezcan nuevas conexiones en el cerebro, sino a que las neuronas existentes empiezan a emitir señales de otra manera y siguen haciéndolo durante meses. Los científicos descubrieron que una sola dosis de psilocibina altera durante mucho tiempo la actividad eléctrica de las neuronas de las ratas, aunque las «ramitas» físicas —las espinas dendríticas— desaparecen bastante rápido. El trabajo se ha publicado en la revista Neuropsychopharmacology.

La depresión es un trastorno grave que suele tratarse con pastillas diarias. Estos medicamentos a menudo tardan en hacer efecto y no sirven para todo el mundo. La psilocibina, en cambio, atrae la atención como posible tratamiento de «una sola vez»: los ensayos clínicos indican que una o dos dosis pueden aliviar los síntomas durante meses o años. Pero hasta ahora el mecanismo biológico de esa duración seguía siendo un misterio.

Antes, los científicos pensaban que se debía a la neuroplasticidad, es decir, a la capacidad del cerebro para reorganizarse. En particular, a la plasticidad estructural, cuando aparecen más puntos de contacto entre las neuronas en forma de espinas dendríticas. En efecto, estudios de corta duración habían detectado un repunte de ese crecimiento días o semanas después de tomar psicodélicos. Pero no se sabía si esas estructuras permanecían el tiempo suficiente para explicar meses de mejoría.

Un equipo de investigadores dirigido por Hannah Kramer, Megan Hibicke y Charles Nichols, del LSU Health Sciences Center, decidió comprobarlo en ratas Wistar Kyoto, conocidas porque presentan conductas análogas a la ansiedad y la depresión.

Los científicos compararon los efectos de la psilocibina y de la sustancia sintética 25CN-NBOH. La psilocibina interactúa con varios receptores de serotonina, mientras que 25CN-NBOH actúa solo sobre uno, el 5-HT2A, considerado el principal «responsable» de los efectos psicodélicos. Así, los investigadores intentaban averiguar si activar un solo receptor bastaba para provocar cambios duraderos en la conducta.

A las ratas se les administró una sola vez psilocibina, 25CN-NBOH o una solución salina. Después, dejaron a los animales tranquilos y evaluaron su conducta al cabo de cinco y doce semanas, mucho después de que la molécula hubiera dejado de actuar.

Para evaluarla utilizaron la prueba de natación forzada: se coloca a la rata en un recipiente con agua del que no puede salir y se observa cuánto tiempo se mantiene activa y cuánto permanece simplemente inmóvil, «flotando». Cuanto más tiempo pasa inmóvil, más marcada es la conducta depresiva, y viceversa.

Y esto es lo que descubrieron: las ratas que recibieron psilocibina o 25CN-NBOH mostraron menos «pasividad». Es decir, la conducta siguió teniendo un perfil antidepresivo tanto a las cinco como a las doce semanas: el efecto se mantuvo estable.

Al terminar las pruebas de conducta, los científicos examinaron el cerebro de los animales y se centraron en la corteza prefrontal medial, una zona que influye en el estado de ánimo y la toma de decisiones. Con microscopía de alta precisión, contaron la densidad de las espinas dendríticas. Resultó que su número era el mismo que en los animales de control: el aumento estructural observado en estudios de corta duración había desaparecido para entonces. El análisis genético tampoco detectó cambios.

Al no quedar cambios estructurales, los científicos se centraron en la plasticidad funcional: los cambios en la forma en que las neuronas transmiten señales eléctricas. Tomaron cortes finos de cerebro y registraron la actividad de neuronas individuales mediante técnicas electrofisiológicas.

Dividieron las neuronas en dos tipos: las adaptativas, que reducen su frecuencia de descarga después del primer impulso, y las «explosivas», que emiten ráfagas de señales rápidas. Resultó que las neuronas de los animales que habían recibido psilocibina eran más excitables: su voltaje basal se acercaba al umbral de excitación, y las células «explosivas» se activaban con más facilidad y descargaban más rápido.

Las ratas que recibieron 25CN-NBOH también mostraron cambios, aunque con un perfil distinto. Sin embargo, la conclusión general estaba clara: una sola intervención sobre el receptor 5-HT2A puede reorganizar la actividad neuronal durante meses.

Esto explica por qué la conducta de los animales cambió durante tanto tiempo: aunque la estructura de las células volvió a la normalidad, su «ajuste» eléctrico siguió siendo distinto.

Los investigadores también señalaron las limitaciones del estudio. El experimento se realizó solo con ratas macho, y las hembras podrían reaccionar de otra manera. Además, la prueba de natación es solo un modelo y no abarca toda la complejidad de la depresión humana. Y aunque los cambios estructurales desaparecieron, no se puede descartar que ese breve aumento de espinas sea precisamente lo que desencadena una cadena de cambios funcionales duraderos.

Los próximos estudios examinarán el periodo entre la administración del fármaco y los cambios a largo plazo para averiguar cuándo y cómo los cambios estructurales breves se convierten en una alteración persistente de la actividad cerebral.