Психоделики вздёрнули науке крышу: теперь даже рецепторы удивлены

Нейроучёные пошатнули привычные представления о том, как работают психоделики, представив фундаментальное исследование по определению их мишеней в мозге. До этого считалось, что основные галлюциногенные эффекты таких веществ, как ЛСД, псилоцибин и мескалин, связаны исключительно с работой серотонинового рецептора 5-HT2A. Этот белок действительно широко распространён в коре головного мозга и участвует в формировании восприятия, мышления и самосознания.

Когда психоделики связываются с этим рецептором, мозг начинает работать иначе: появляется искажение визуального восприятия, смазываются границы между «я» и окружающим миром, нарушается течение времени. Но только на существование одного рецептора списать всё это буйство невозможно.

В новом исследовании, опубликованном в журнале Neuron, учёные системно изучили 41 психоделический препарат и выяснили: эти вещества действуют сразу на несколько типов рецепторов — не только серотониновых, но и дофаминовых и адренергических. Это может объяснить не только психотерапевтические эффекты психоделиков, но и их побочные эффекты.

"Классические психоделики вроде ЛСД, псилоцибина, DMT и мескалина давно используются в медицине и культуре. В последние годы они стали центром внимания из-за потенциала для лечения депрессии, тревоги, болей и даже некоторых разновидностей головной боли," — объясняет Маниш Джайн, один из авторов исследования. Но до сих пор информации по действию этих веществ было не собрать: данные были разрозненными, поступали из разных лабораторий и использовали разные методы.

Для того чтобы получить единый массив данных, группа учёных отобрала из 255 известных активных веществ 41 представитель трёх классов — триптаминов, фенэтиламинов и лизергамидов. Эти названия могут прозвучать как магические заклинания, но всё просто: триптамины (например, псилоцибин и DMT) — родственники серотонина (их можно найти, например, в "волшебных грибах"), фенэтиламины (мескалин, 2C-B) ближе к дофамину и больше похожи на стимуляторы, а лизергамиды (ЛСД и его аналоги) отличаются высокой силой и длительностью действия.

Затем учёные с помощью вычислительных методов выяснили, как эти вещества могут взаимодействовать с белками человеческого организма. Они исследовали действие каждой из 41 молекулы на 318 рецепторов человека, а ЛСД — даже отдельно на более чем 450 ферментов семейства киназ, чтобы понять, могут ли возникнуть неожиданные побочные эффекты.

Результаты удивили даже скептиков. Независимо от химической группы, все 41 препарат активировали не только "легендарный" серотониновый рецептор 2A, но и серотониновый рецептор 2B, связанный с заболеваниями сердца при хронической активации. Так что любителям регулярной "микродозы" стоит призадуматься.

Также оказалось, что многие психоделики из этой группы активно действуют на дофаминовые и адренергические рецепторы. Особенно выделяются по этому параметру лизергамиды, например, ЛСД. А дофамин, как известно, связан с мотивацией, настроением и поддержанием «огня» в глазах. Адренергические рецепторы отвечают за реакцию организма на стресс, бодрость и давление — неудивительно, что некоторые эффекты психоделиков описывают как "неожиданное просветление".

Учёные подробно изучили, как каждый препарат влияет на внутриклеточные сигнальные пути, в том числе на кальциевые сигналы и взаимодействие с белками-бета-аррестинами. Также проводились сравнения с веществами, схожими по строению, но не вызывающими галлюцинаций. Пример — лизурид, который связывается с теми же рецепторами, что и ЛСД, но не "переворачивает" реальность: кажется, дело в разных паттернах активации и передачах сигналов внутри клетки.

Учёные искали прямое взаимодействие психоделиков с TrkB — рецептором, связанным с пластичностью мозга и антидепрессивным эффектом. Несмотря на слухи, ни ЛСД, ни псилоцин не активировали этот белок напрямую.

С помощью криоэлектронной микроскопии биологи увидели, как ЛСД связывается с дофаминовым рецептором D2, разгадав подробности молекулярного сцепления. А результаты тестов на животных показали: чем сильнее препарат активирует серотониновый рецептор 2A, тем мощнее галлюциногенный эффект, и тем меньшая доза нужна человеку, чтобы испытать состояния "открытого космоса".

Авторы подчёркивают, что всё исследование проводилось на не-нейронных клетках — в живом мозге рецепторы могут вести себя иначе. Но полученные данные помогут лучше разрабатывать безопасные и эффективные лекарства на основе психоделиков.

"Наша работа — только старт. Мы показали, что каждый психоделик запускает целую сетку сигналов в мозге. В будущем надо исследовать перекрёстные реакции, детали механизма галлюцинаций и терапевтических эффектов": — подытоживает Джайн.

В статье приняли участие учёные из разных стран; среди авторов — Маниш К. Джайн, Райан Х. Гампер, Самуэль Т. Слокум, Александр Хаузер, Дэвид Николс, Брайан Л. Рот и др.