El test genético no aceleró el tratamiento de la depresión, pero seis meses después hubo más remisiones

Un amplio ensayo clínico aleatorizado demostró que elegir antidepresivos a partir de un test genético no mejoró los síntomas de la depresión a los tres meses en comparación con la atención médica habitual. Sin embargo, a los seis meses, el 48 % de los pacientes a quienes se recomendó cambiar de fármaco o de dosis teniendo en cuenta sus características genéticas había alcanzado la remisión —una reducción notable de los síntomas—. En el grupo que recibió el tratamiento habitual, la cifra fue del 39 %. Los resultados se publicaron en la revista JAMA Network Open.

La depresión es un trastorno mental frecuente. Se caracteriza por un estado de ánimo decaído persistente, pérdida de interés o de placer y otros síntomas que interfieren en la vida cotidiana. En la última década, la depresión se ha vuelto más frecuente entre adultos, adolescentes y niños en edad escolar. La depresión no controlada está estrechamente relacionada con los suicidios, que ocupan el segundo lugar entre las causas de muerte de adolescentes y adultos jóvenes.

Uno de los tratamientos más habituales son los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Estos antidepresivos aumentan la disponibilidad de serotonina —una sustancia que participa en la transmisión de señales en el cerebro— al impedir que las células nerviosas la recapturen. Pero los ISRS no ayudan a todo el mundo por igual: el efecto puede tardar seis semanas o más en aparecer, y los efectos secundarios a veces obligan a interrumpir el tratamiento.

Parte de las diferencias en la respuesta a los fármacos podría explicarse por la genética. Las enzimas hepáticas CYP2D6 y CYP2C19 descomponen muchos ISRS. Las variantes de los genes correspondientes influyen en la velocidad de ese proceso: las personas se clasifican como metabolizadoras lentas, intermedias, normales, rápidas o ultrarrápidas. La velocidad del metabolismo determina cuánto medicamento permanece en el organismo. Algunos otros fármacos también ralentizan la actividad de CYP2D6. La selección del tratamiento guiada por la genética utiliza los resultados del test para ayudar al médico a elegir el fármaco o la dosis según las características del paciente.

El Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium ha publicado recomendaciones para prescribir ISRS teniendo en cuenta estos genes. Sin embargo, la mayoría de los psiquiatras y las guías clínicas no respaldan la realización generalizada de pruebas genéticas: consideran que aún no hay pruebas suficientes de sus beneficios. Se ha criticado a estudios anteriores por contar con muestras pequeñas, emplear algoritmos comerciales de metodología cerrada o no cumplir su objetivo principal.

El equipo dirigido por Kathryn V. Blake, de Nemours Children’s Health, en Jacksonville, Florida, llevó a cabo un amplio ensayo aleatorizado en centros médicos de Estados Unidos. Los investigadores analizaron si prescribir ISRS según los datos genéticos mejoraría la evolución de la depresión. Para las recomendaciones sobre los genes CYP2D6 y CYP2C19 utilizaron guías clínicas públicas, no un algoritmo comercial.

En el estudio participaron 1460 personas con depresión que recibían tratamiento en clínicas de atención primaria, psiquiatría y medicina de familia de nueve sistemas sanitarios estadounidenses entre 2021 y 2024. Los participantes tenían al menos ocho años; llevaban un mínimo de tres meses con depresión y se disponían a empezar a tomar un ISRS o a modificar su tratamiento. La muestra incluía 1239 adultos (edad media: 41 años) y 221 niños o adolescentes (edad media: 15 años). Las mujeres representaban el 75 % de los participantes.

Los participantes se asignaron al azar a un grupo con prescripción guiada por la genética o a otro con tratamiento habitual. Se tomaron muestras de ADN de todos y se analizaron las variantes de los genes CYP2D6 y CYP2C19. Sin embargo, durante el estudio solo los médicos del grupo de selección genética recibieron los resultados; las muestras del grupo de tratamiento habitual se analizaron una vez concluido el ensayo.

En el primer grupo, los médicos recibían recomendaciones sobre la elección y la dosis del ISRS mediante notificaciones en la historia clínica electrónica, informes de consulta o conversaciones con farmacéuticos. Las recomendaciones se basaban en guías clínicas y fichas de los medicamentos, y también tenían en cuenta los fármacos que podían ralentizar CYP2D6. Los médicos no estaban obligados a seguirlas. El estudio examinó sertralina, escitalopram, citalopram, fluvoxamina y paroxetina.

El análisis principal incluyó a 692 participantes, cerca del 47 % de la muestra. Sus resultados se consideraron «relevantes para la elección del tratamiento»: las recomendaciones indicaban otro fármaco o una dosis diferente. Los síntomas se evaluaron con cuestionarios PROMIS para adultos y niños, así como con el cuestionario complementario PHQ-8 (Patient Health Questionnaire-8).

A los tres meses, los síntomas habían disminuido moderadamente en ambos grupos, pero en una medida casi idéntica. Los efectos secundarios también fueron comparables. A los seis meses, según la escala PROMIS, había alcanzado la remisión el 48 % de los pacientes con tratamiento guiado por la genética y el 39 % de quienes recibieron la atención habitual. En el cuestionario complementario PHQ-8, las cifras fueron del 30 % y el 21 %, respectivamente.

El test influyó en las prescripciones: a los tres meses, el 85 % de los participantes del grupo genético recibía un fármaco y una dosis acordes con su perfil genético, frente al 74 % del grupo con atención habitual. No hubo diferencias entre los grupos entre los pacientes cuyos resultados no requerían cambios en el tratamiento.

Los autores concluyeron que prescribir ISRS con orientación genética no mejoró el control de los síntomas a los tres meses, pero se asoció con una mayor tasa de remisión a los seis meses. En su opinión, esto podría indicar un beneficio a largo plazo; futuros estudios deberán comprobar si el efecto se mantiene y cómo influye en el tratamiento con el paso del tiempo.

Los resultados tienen limitaciones importantes. El estudio no alcanzó su objetivo principal —mejorar los síntomas a los tres meses— y los datos sobre la remisión a los seis meses eran secundarios. Médicos y pacientes sabían a qué grupo pertenecían, y los participantes podían consultar los resultados del análisis genético en sus historias clínicas. Esto podría haber influido en cómo evaluaban y comunicaban sus síntomas.

Además, los investigadores no exigieron un diagnóstico formal de trastorno depresivo mayor, por lo que algunos participantes podrían haber tenido síntomas depresivos más leves. Incluso en el grupo genético, alrededor del 15 % de los pacientes para quienes el análisis indicaba que había que cambiar el tratamiento seguía sin recibir, a los tres meses, un fármaco adecuado a su perfil genético. No se hizo un seguimiento de los posibles retrasos en el cambio de tratamiento, que podrían explicar por qué las diferencias aparecieron más tarde.

El artículo se titula «Prescripción de antidepresivos guiada por el genotipo en pacientes con depresión: un ensayo clínico aleatorizado». Sus autores son Kathryn V. Blake, Lindsay J. Hines, Michelle Liu, Rachel A. Myers, Jordan F. Baye, Kerri L. Cavanaugh, Benjamin Q. Duong, Leslie A. Hulvershorn, Carol A. Mathews, James W. Murrough, Lori A. Orlando, Natasha J. Petry, Emma M. Tillman, Azita Sadeghpour, Deepak Voora, Sara L. Block, Emily J. Cicali, Sabrina Clermont, Erica N. Elwood, Elizabeth C. Harris, Khoa A. Nguyen, Michelle A. Ramos, Marc B. Rosenman, Nandini Shroff, Saskia Shuman, Christina Wyatt, Carol R. Horowitz, Simona Volpi, Rajbir Singh, Renee A. Rider, Hrishikesh Chakraborty, Paul R. Dexter, Julie A. Johnson, Todd C. Skaar, Larisa H. Cavallari y Josh F. Peterson.