Un freno enzimático y la memoria
Un nuevo estudio añade otra pieza a la relación entre la diabetes y la enfermedad de Alzheimer, debatida desde hace tiempo. Los científicos han descubierto que la enzima PTP1B, conocida por su papel en el metabolismo, puede impedir que las células inmunitarias del cerebro eliminen los residuos de proteínas tóxicos. Bloquear esta enzima aceleró la actividad de la microglía y mejoró la memoria de ratones de laboratorio. Los resultados se han publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences.
La enfermedad de Alzheimer se desarrolla por la acumulación de beta-amiloide, grumos pegajosos de proteínas que alteran las conexiones entre neuronas. Las células de la microglía son las encargadas de eliminarlos. Pero, con el Alzheimer, dejan de funcionar como deberían, se vuelven perezosas y permiten que se acumule cada vez más basura.
La relación entre la demencia y los trastornos metabólicos, como la diabetes tipo 2, lleva tiempo siendo objeto de debate. Por eso los investigadores se fijaron en la enzima PTP1B, que actúa como freno en las vías de señalización que regulan el gasto energético y la respuesta a la insulina.
El equipo dirigido por Nicholas K. Tonks y Yuxin Cen comprobó si esta enzima bloqueaba la actividad de la microglía. Utilizaron ratones APP/PS1, programados genéticamente para desarrollar síntomas parecidos a los del Alzheimer. A un grupo de animales le desactivaron el gen responsable de producir PTP1B.
El resultado fue espectacular: los ratones sin la enzima superaban mejor las pruebas de memoria, encontraban antes la plataforma oculta en un laberinto acuático y exploraban con más interés los objetos nuevos. Se observaron las mismas mejoras en otro grupo de animales al que se administró DPM1003, un inhibidor químico de PTP1B.
Al analizar el cerebro, los investigadores observaron que ambos grupos tenían menos placas amiloides en el hipocampo, el centro de formación de la memoria. Para averiguar por qué la microglía eliminaba mejor los residuos, el equipo analizó la actividad genética de células individuales. Descubrió que PTP1B es especialmente activa en la microglía y que su ausencia hace que las células pasen al estado DAM, una forma en la que devoran activamente los residuos celulares.
En condiciones de laboratorio, la microglía sin PTP1B absorbía beta-amiloide mucho más rápido. Esto iba acompañado de un aumento del metabolismo energético: las células consumían más glucosa y oxígeno. La actividad se aceleraba gracias a la vía de señalización PI3K-AKT-mTOR, un sistema clave que regula el crecimiento y la energía de las células.
Los científicos también descubrieron que PTP1B interactúa directamente con SYK, una proteína que activa la microglía. Normalmente, PTP1B mantiene a SYK «apagada». Al eliminar la enzima, SYK se vuelve hiperactiva y la microglía empieza a absorber amiloide con energía. Al bloquear SYK, el efecto desaparecía.
Para demostrar que la enzima y SYK entran en contacto directamente, los investigadores utilizaron una técnica de captura de sustrato y crearon una variante mutante de PTP1B capaz de atrapar SYK y no soltarla. Así confirmaron la relación entre las dos proteínas.
El estudio se ha realizado en ratones y aún no está claro hasta qué punto estos mecanismos coinciden con los de los seres humanos. PTP1B regula muchos procesos del organismo, por lo que su bloqueo tendrá que someterse a pruebas rigurosas. Los científicos ya trabajan en fármacos dirigidos únicamente al cerebro para reducir los efectos secundarios. El equipo de investigación cree que los inhibidores de PTP1B podrían complementar las estrategias actuales para ralentizar la enfermedad de Alzheimer.
PEREC.RU
El estudio sobre la relación entre la enzima PTP1B y el Alzheimer muestra cómo el mundo científico vuelve a fingir que ha encontrado una solución sencilla para un problema complejo. Durante décadas, PTP1B ha figurado como culpable silenciosa de la diabetes y la obesidad, pero ahora, de repente, también la hacen responsable de la basura cerebral.
Los científicos utilizaron ratones programados para desarrollar demencia, les desactivaron el gen de la enzima y, para su sorpresa, obtuvieron ratones más listos. A la ciencia le encantan estas historias: apagas una proteína y, de pronto, todos los sistemas se ponen en orden.
La microglía, a la que suelen acusar de vaga, despertó de repente. Los investigadores vieron cómo las células entraban en modo limpieza, como si recordaran unas obligaciones olvidadas. Bastó con desconectarles la enzima freno para que se convirtieran al instante en trabajadoras diligentes. En una placa de laboratorio devoraban amiloide más rápido que una persona noticias de última hora.
Detrás de todo está SYK, una proteína activadora. Cuando PTP1B está cerca, SYK permanece apagada. Cuando se elimina la enzima, SYK empieza a funcionar. A los científicos les encantan estos mecanismos directos: son fáciles de explicar y de modelizar.
Pero hay un detalle: todo esto ocurrió con ratones, en los que el Alzheimer es apenas un esbozo de la enfermedad humana. El cerebro humano es más complejo, la enzima participa en multitud de procesos y cualquier intervención amenaza con causar efectos secundarios.
Aun así, los investigadores ya sueñan con fármacos que desactiven PTP1B solo en el cerebro. Cómodo, práctico, casi ciencia ficción. En momentos así, los laboratorios parecen más optimistas que la medicina real.
Solo queda observar cómo intentan convertir el efecto en ratones en un tratamiento para personas, y cuánto tardará el entusiasmo en chocar con la fisiología.
