Фермент‑тормоз и память

Новое исследование добавило ещё одну деталь к давно обсуждаемой связке диабета и болезни Альцгеймера. Учёные обнаружили, что фермент PTP1B, известный своей ролью в метаболизме, может мешать иммунным клеткам мозга очищать его от токсичных белковых отходов. Блокировка этого фермента ускоряла работу микроглии и улучшала память у лабораторных мышей. Результаты опубликованы в Proceedings of the National Academy of Sciences.

Болезнь Альцгеймера формируется из-за накопления амилоид-бета — клейких белковых комков, нарушающих связи между нейронами. Их должны убирать клетки микроглии. Но при Альцгеймере они перестают работать как положено, становятся вялыми и пропускают растущий мусор.

Связь между деменцией и метаболическими нарушениями вроде диабета второго типа давно обсуждается. Поэтому внимание исследователей привлёк фермент PTP1B, который действует как тормоз в сигнальных путях, регулирующих расход энергии и реакцию на инсулин.

Группа под руководством Nicholas K. Tonks и Yuxin Cen проверила, не блокирует ли этот фермент активность микроглии. Они использовали мышей APP/PS1, которые генетически запрограммированы развивать симптомы, похожие на Альцгеймер. У части животных выключили ген, отвечающий за производство PTP1B.

Результат оказался впечатляющим: мыши без фермента лучше справлялись с тестами на память, быстрее находили скрытую платформу в водном лабиринте и активнее исследовали новые предметы. Те же улучшения наблюдали у другой группы животных, которым давали препарат DPM1003 — химический ингибитор PTP1B.

При анализе мозга исследователи заметили, что в гиппокампе — центре формирования памяти — у обеих групп было меньше амилоидных бляшек. Чтобы понять, почему микроглия стала лучше убирать мусор, команда провела расшифровку генетической активности отдельных клеток. Оказалось, что PTP1B особенно активно в микроглии, а его отсутствие переключает клетки в состояние DAM — форму, в которой они энергично поглощают клеточный мусор.

В лабораторных условиях микроглия без PTP1B поглощала амилоид-бета гораздо быстрее. Это сопровождалось всплеском энергетического обмена: клетки потребляли больше глюкозы и кислорода. Работу ускорял сигнальный путь PI3K-AKT-mTOR — ключевая система, управляющая ростом и энергетикой клеток.

Учёные также выяснили, что PTP1B напрямую взаимодействует с SYK — белком, запускающим активацию микроглии. Normalьно PTP1B держит SYK «выключенным». Удаление фермента делает SYK сверхактивным, и микроглия начинает энергично поглощать амилоид. Когда SYK блокировали, эффект исчезал.

Чтобы доказать прямой контакт между ферментом и SYK, исследователи использовали технику захвата субстрата, создав мутантный вариант PTP1B, который может схватить SYK и не отпускать. Это подтвердило связь между двумя белками.

Исследование проведено на мышах, и пока не ясно, насколько точно механизмы совпадают с человеческими. PTP1B управляет многими процессами в организме, поэтому его блокировка должна пройти тщательные испытания. Учёные уже работают над препаратами, которые будут целиться только в мозг, снижая побочные эффекты. Исследовательская группа считает, что ингибиторы PTP1B могут стать дополнением к существующим стратегиям замедления болезни Альцгеймера.