Las pistas sanguíneas del párkinson temprano

Un nuevo estudio ha demostrado que es posible detectar rastros de la enfermedad de Parkinson en la sangre varios años antes de que empiecen a temblar las manos y se pierda la destreza habitual. No hablamos de magia ni de un nuevo método milagroso, sino de muestras de sangre corrientes en las que los especialistas han encontrado señales moleculares de la lucha temprana del organismo contra una enfermedad que se avecina.

El párkinson es una enfermedad que suele diagnosticarse cuando el cerebro ya ha perdido una parte considerable de las neuronas responsables del movimiento. Mientras la persona apenas tiembla y se mueve con lentitud, en su interior se libra una guerra a gran escala que durante mucho tiempo la medicina no supo detectar a tiempo. Los científicos llevan años soñando con atrapar la enfermedad en su fase «prodrómica»: cuando la biología interna ya se desmorona, pero desde fuera la persona aún no parece una paciente.

El equipo dirigido por el investigador danés Danish Anwer, de la Universidad Tecnológica de Chalmers, en Suecia, quiso comprobar si era posible rastrear estas catástrofes biológicas ocultas a través de la sangre. La idea central es que, años antes de los primeros síntomas, el organismo empieza a reparar desesperadamente el ADN dañado. Las neuronas que producen dopamina trabajan a gran intensidad y generan subproductos tóxicos. Estos dañan el ADN y al organismo no le queda más remedio que dedicar todos sus esfuerzos a repararlo.

Los investigadores sospechaban que, si esta reparación de emergencia se activa con antelación, debería dejar rastros en la sangre. Y para observar el proceso no bastan análisis aislados: hace falta un seguimiento prolongado.

Para ello utilizaron datos del amplio estudio Parkinson’s Progression Markers Initiative. Los científicos analizaron muestras de sangre de varias personas durante tres años. Participaron 188 personas sanas, 393 pacientes con párkinson diagnosticado y 58 personas en fase prodrómica; es decir, personas que aún no tienen temblores, pero sí señales preocupantes como trastornos del sueño o pérdida del olfato.

El método es sencillo y complejo a la vez: mediante secuenciación de ARN, los investigadores observaron qué genes estaban activos en la sangre. El ARN contiene las instrucciones que las células ejecutan en cada momento. Se centraron en tres grupos: reparación del ADN mitocondrial, reparación del ADN nuclear y respuesta al estrés.

Procesar manualmente todos esos datos no servía de nada. Por eso el equipo recurrió al aprendizaje automático: algoritmos de regresión logística. Los modelos aprendieron a distinguir quién estaba sano, quién se encontraba en una fase temprana y quién ya vivía con el diagnóstico.

Y esto fue lo que descubrieron: la actividad de los genes relacionados con la reparación del ADN y la respuesta al estrés permite distinguir claramente a las personas en fase prodrómica de las sanas. Además, la precisión aumentaba a medida que se acercaba el momento en que la enfermedad suele hacerse visible.

Sin embargo, en quienes ya tenían el párkinson en pleno desarrollo, estas señales en la sangre casi desaparecían. Es como si el organismo se quedara sin fuerzas: primero intenta reparar los daños desesperadamente y después se rinde, hasta el punto de que los análisis de sangre ya no permiten distinguirlo de un organismo sano.

También sorprendió la evolución de los procesos: al comienzo del estudio, la actividad de muchos genes era caótica. Al cabo de dos o tres años, el caos disminuía, lo que parece reflejar los primeros y vigorosos intentos del organismo por luchar, que luego se agotan. Muchos genes, además, cambiaban su actividad siguiendo trayectorias complejas y no lineales: primero aumentaba y luego disminuía.

Los genes ERCC6 y NEIL2 resultaron especialmente importantes; ambos participan en la reparación del ADN. El primero está relacionado con la corrección de daños en regiones activas del genoma, y el segundo combate los daños causados por el estrés oxidativo, que destruye las neuronas dopaminérgicas. El gen NTHL1 también fue un marcador temprano, pero su relevancia disminuye drásticamente con el tiempo: parece que el sistema de defensa se agota enseguida.

Es interesante que estos genes resultaran mejores indicadores que los marcadores genéticos generales de riesgo de párkinson. Es decir, si una persona ya ha empezado a desarrollar la enfermedad, estos mecanismos de «reparación» son los que mejor lo revelan.

La conclusión más desagradable es que, cuando la enfermedad se manifiesta, ya casi no se puede rastrear en la sangre. Ese breve periodo en el que los análisis funcionan dura poco.

El estudio también tiene limitaciones: la sangre es solo un reflejo de los procesos sistémicos, no una copia exacta de lo que sucede en el cerebro. El grupo prodrómico era pequeño y los medicamentos podrían haber interferido en el análisis de los pacientes diagnosticados. Además, los investigadores no comprobaron si los cambios en el ARN se traducen en cambios reales en el funcionamiento de las células.

Aun así, el trabajo muestra que la fase temprana del párkinson es un periodo biológico particular, en el que el organismo se defiende con desesperación. Y ese es precisamente el mejor momento para intervenir. Quizá dentro de unos años este análisis de sangre forme parte de la práctica diagnóstica.

El estudio, titulado Longitudinal assessment of DNA repair signature trajectory in prodromal versus established Parkinson’s disease, fue realizado por Danish Anwer, Nicola Pietro Montaldo, Elva Maria Novoa-del-Toro, Diana Domanska, Hilde Loge Nilsen y Annikka Polster.