Кровавые подсказки раннего Паркинсона

Новое исследование показало: следы болезни Паркинсона можно заметить в крови за несколько лет до того, как начнут дрожать руки и пропадать привычная ловкость. Речь идёт не о магии и не о новом чудо-методе, а о самых обычных кровяных образцах, в которых специалисты нашли молекулярные сигналы ранней борьбы организма с надвигающейся болезнью.

Паркинсон — заболевание, которое обычно диагностируют уже после того, как мозг успеет потерять значительную часть нейронов, отвечающих за движение. Пока человек лишь слегка подрагивает и медлит, внутри идёт полномасштабная война, которую медицина долгое время не могла заметить вовремя. Учёные давно мечтали поймать болезнь в «продромальной» фазе — когда внутренняя биология уже рушится, а внешне человек ещё не похож на пациента.

Команда под руководством датского исследователя Danish Anwer из шведского Chalmers University решила проверить: можно ли отследить эти скрытые биологические катастрофы через кровь. Главная идея — спустя годы до первых симптомов организм начинает отчаянно чинить повреждённую ДНК. Нейроны, которые производят дофамин, работают с высокой нагрузкой и создают токсичные побочные продукты. Они повреждают ДНК, а организму ничего не остаётся, как бросать все силы на ремонт.

Исследователи подозревали: если этот аварийный ремонт включается заранее, то он должен оставлять следы в крови. И чтобы увидеть процесс, нужны не одиночные анализы, а длительное наблюдение.

Для этого они использовали данные крупного исследования Parkinson’s Progression Markers Initiative. Учёные изучили кровяные образцы людей в течение трёх лет. В исследовании участвовали 188 здоровых людей, 393 пациента с диагностированным Паркинсоном и 58 человек в продромальной фазе — то есть тех, у кого ещё нет тремора, но уже есть тревожные признаки вроде нарушений сна или утраты обоняния.

Метод простой и сложный одновременно: с помощью RNA-секвенирования исследователи смотрели, какие гены активны в крови. RNA — это команды, которые клетки выполняют здесь и сейчас. Внимание было направлено на три группы: починка митохондриальной ДНК, ремонт ядерной ДНК и реакция на стресс.

Обрабатывать такие данные вручную бесполезно. Поэтому команда включила машинное обучение — алгоритмы логистической регрессии. Модели учились различать: кто здоров, кто в ранней фазе, а кто уже живёт с диагнозом.

И вот что оказалось: по активности генов, связанных с ремонтом ДНК и стресс-ответом, можно чётко отличить людей в продромальной фазе от здоровых. Причём точность повышалась по мере приближения к моменту, когда болезнь обычно становится заметной.

Но для тех, у кого Паркинсон уже в разгаре, эти сигналы в крови почти исчезали. Организм будто выдыхается: сначала он отчаянно пытается чинить повреждения, а потом — сдаётся, и по анализам крови его уже не отличить от здорового.

Да и динамика процессов удивила: активность многих генов в начале исследования вела себя хаотично. За два-три года хаос уменьшался, что выглядит как первые мощные попытки организма бороться, которые затем истощаются. Многие гены вообще меняли активность по сложным траекториям, не линейно — сначала вверх, потом вниз.

Особенно важными оказались гены ERCC6 и NEIL2 — оба участвуют в ремонте ДНК. Первый связан с исправлением повреждений активных участков генома, второй борется с повреждениями от окислительного стресса, разрушительного для дофаминовых нейронов. Ген NTHL1 тоже был ранним маркером, но его значимость резко снижается со временем — похоже, защитная система быстро выдыхается.

Интересно, что эти гены оказались лучше общих генетических маркеров риска Паркинсона. То есть если человек уже идёт по пути болезни, именно эти «ремонтные» механизмы рассказывают об этом лучше всех.

Самый неприятный вывод — когда болезнь проявляется, по крови её уже почти не отследить. Тот самый короткий промежуток, когда анализы работают, длится недолго.

Есть и ограничения: кровь — это лишь зеркало системных процессов, а не точная копия того, что происходит в мозге. Продромальная группа была небольшой, и лекарства могли мешать анализу у пациентов с диагнозом. Кроме того, исследователи не проверяли, превращаются ли изменения RNA в реальные изменения в работе клеток.

Тем не менее работа показывает: ранняя стадия Паркинсона — особый биологический период, когда организм отчаянно защищается. И именно этот момент является лучшим шансом для вмешательства. Возможно, через несколько лет такой анализ крови станет частью реальной диагностики.

Исследование под названием Longitudinal assessment of DNA repair signature trajectory in prodromal versus established Parkinson’s disease выполнено Danish Anwer, Nicola Pietro Montaldo, Elva Maria Novoa-del-Toro, Diana Domanska, Hilde Loge Nilsen и Annikka Polster.