Por qué sobreviven unas neuronas y otras no

Los científicos han averiguado por qué algunas neuronas del cerebro resisten a la enfermedad de Alzheimer mientras que otras mueren, como en una catástrofe a cámara lenta. Un estudio publicado en la revista Cell ha identificado mecanismos celulares que ayudan a las células cerebrales a deshacerse de la proteína tau tóxica: esa misma que en un cerebro sano sirve de «armazón» para las neuronas, pero que, con la demencia, se transforma en grumos pegajosos que las destruyen.

El equipo dirigido por el neurólogo Avi Samelson, de UCLA, realizó un amplio cribado genético de unos 20.000 genes en neuronas humanas cultivadas en laboratorio que portaban una mutación causante de una forma hereditaria de demencia. Utilizaron la tecnología de interferencia CRISPR, que permite «apagar» genes para averiguar cuáles impiden o, por el contrario, favorecen la acumulación de tau.

Así, los investigadores descubrieron un participante clave en el proceso: un complejo de proteínas cuyo componente central es el gen CUL5. Este marca partes de la proteína tau con una etiqueta llamada ubiquitina, una señal para la «papelera» celular, el proteasoma. Si el sistema funciona con normalidad, tau se degrada y no llega a causar daño. En este mecanismo desempeña un papel importante la proteína adaptadora SOCS4, que, por así decirlo, «arrastra» tau hasta el complejo.

El análisis de tejido cerebral de pacientes fallecidos con enfermedad de Alzheimer mostró que las neuronas que producían CUL5 de forma más activa tenían más probabilidades de sobrevivir. Allí donde este complejo funcionaba peor, las células morían más deprisa.

Pero resultó que no solo importa el funcionamiento del sistema de limpieza. El estado de las mitocondrias, las centrales energéticas de la célula, también influye en el nivel de toxicidad de tau. Cuando las mitocondrias se debilitaban, aumentaban en la célula las especies reactivas del oxígeno, lo que provocaba estrés oxidativo. Este alteraba el funcionamiento del proteasoma: en lugar de destruir tau por completo, le arrancaba un fragmento de unos 25 kilodaltons.

Ese fragmento no era un desecho cualquiera, sino una partícula biológicamente activa. Alteraba el comportamiento de otras moléculas de tau y las hacía agruparse en estructuras más rectas y rígidas. Un fragmento parecido se conoce como uno de los marcadores de la enfermedad de Alzheimer en el líquido cefalorraquídeo, y en el experimento las neuronas llegaron a liberarlo al exterior.

Así, la limpieza celular cumple una doble función: cuando funciona con normalidad salva a la célula, pero bajo estrés genera «semillas» tóxicas que aceleran el avance de la enfermedad. Esto explica por qué la edad sigue siendo el principal factor de riesgo: las mitocondrias envejecidas producen más «chispas» oxidativas, que conducen a un procesamiento defectuoso de tau.

El estudio tiene limitaciones: las neuronas se cultivaron en laboratorio y se parecen más a células jóvenes que a las de un cerebro humano envejecido. Carecen del complejo entorno de vasos sanguíneos y células auxiliares. Además, los científicos no estudiaron todas las variantes posibles de los agregados de tau.

En futuros trabajos se comprobarán estos mecanismos en modelos animales y se buscarán formas de potenciar la acción de CUL5 o proteger el proteasoma del estrés. Los investigadores esperan que reforzar los sistemas naturales de eliminación de proteínas pueda ralentizar o prevenir el desarrollo de la demencia.