El nudo profundo de la bipolaridad

Un análisis reciente de tejido cerebral humano ha llevado a los investigadores hasta una pequeña zona, normalmente inadvertida, en las profundidades del cerebro que podría desempeñar un papel central en el trastorno bipolar. Los científicos descubrieron que las neuronas del núcleo paraventricular del tálamo de estos pacientes están considerablemente mermadas y presentan alteraciones genéticas. Estos resultados abren nuevas perspectivas para el diagnóstico y el tratamiento. El trabajo se ha publicado en la revista Nature Communications.
El trastorno bipolar es una enfermedad mental en la que la persona experimenta cambios extremos en el estado de ánimo y la energía. Afecta a alrededor del uno por ciento de la población mundial. Los medicamentos actuales, como el litio o los antipsicóticos, no ayudan a todo el mundo y a menudo provocan efectos secundarios. Para mejorar los tratamientos, los médicos necesitan un mapa preciso de qué es exactamente lo que falla en el cerebro.
Durante mucho tiempo, casi toda la atención se centró en la corteza, la capa externa del cerebro responsable del pensamiento. Sin embargo, las resonancias magnéticas apuntaban a que las estructuras profundas también pierden volumen con el desarrollo de la enfermedad. Entre ellas está el tálamo, un nodo central que regula las emociones y el flujo de información sensorial.
En el tálamo se encuentra el núcleo paraventricular: un denso conjunto de células, rico en mensajeros químicos y conexiones con las zonas emocionales del cerebro. Su organización molecular en los seres humanos era prácticamente desconocida. El equipo de Masaki Nishioka y Tadafumi Kato, de la Universidad Juntendo de Tokio, se propuso cubrir esa laguna estudiando muestras cerebrales de personas fallecidas.
Los científicos compararon la actividad genética en esta zona profunda de 21 personas con trastorno bipolar y 20 sin diagnósticos psiquiátricos. Examinaron dos regiones: la corteza frontal y el núcleo paraventricular del tálamo. Para el análisis utilizaron la secuenciación de ARN de núcleo único (single-nucleus RNA sequencing), una tecnología que permite ver qué genes están activos en cada célula individual.
El resultado fue sorprendente: el tálamo, y no la corteza, presentaba cambios generalizados. En el núcleo paraventricular había aproximadamente un 50 por ciento menos de neuronas excitadoras en los pacientes. Son precisamente las células que transmiten señales estimulantes al resto del cerebro.
Los cambios en la corteza frontal eran mucho más leves. Esto convierte al tálamo en candidato a desempeñar un papel clave en la patología. Los científicos confirmaron los resultados mediante tinción de proteínas: la densidad celular estaba efectivamente reducida.
Las neuronas restantes también funcionaban de otra manera: había menos actividad en los genes que mantienen las conexiones entre células. Entre ellos estaban CACNA1C y SHISA9, relacionados anteriormente con el riesgo de padecer la enfermedad. También era menos activo el gen KCNQ3, que controla las «compuertas» eléctricas de las células por las que pasan los iones. Si este sistema falla, las neuronas pierden estabilidad y mueren. La combinación de mecanismos alterados apunta a problemas en la regulación del calcio, un componente esencial para la actividad eléctrica frecuente.
Además de las neuronas, los científicos estudiaron la microglía, las células inmunitarias del cerebro que mantienen la salud de las sinapsis. Detectaron un fallo en su interacción con las neuronas. Se habían debilitado las señales genéticas que deberían coordinar este tándem. Esto podría provocar la muerte celular y la destrucción de conexiones.
El núcleo paraventricular es una zona peculiar: es rico en receptores de dopamina, lo que lo convierte en una diana natural de los antipsicóticos. Su perfil genético coincide con procesos que ya se habían relacionado con la enfermedad.
El estudio también tiene limitaciones. Las muestras son post mortem: solo ofrecen una instantánea del cerebro al final de la vida. No está claro qué ocurre primero, la pérdida de células o la propia enfermedad. Solo había 41 donantes. Los pacientes tomaban distintos medicamentos que podrían haber influido en la expresión de los genes, aunque los investigadores no encontraron una correlación significativa.
Aun así, los resultados apuntan a una nueva vía de investigación. Los futuros fármacos podrían proteger estas neuronas o restaurar su funcionamiento. Unas técnicas de neuroimagen mejoradas podrían detectar la enfermedad antes. Nishioka subraya la importancia de estudiar las regiones profundas del cerebro, y Kato considera que aquí se ha localizado una zona que podría poner en marcha la patología. El estudio puede cambiar el paradigma de la investigación del trastorno bipolar.