Эстроген-страж: как он спасает нас от опиоидного ада

Эстроген снижает потребление фентанила, подавляя реакцию награды мозга. Новое исследование, опубликованное в журнале Neuron, предоставляет доказательства того, что биологические половые различия в функции мозга и уровнях гормонов могут объяснить, почему мужчины более склонны к снижению опиоидов, таких как фентанил, по сравнению с женщинами в ответ на хроническую боль. В экспериментах с крысами самцы с воспалительной болью со временем увеличивали потребление фентанила, в то время как самки удерживали его на одном уровне. Это поведенческое различие связано с половыми гормонами и тем, как они взаимодействуют с областями мозга, регулирующими награду.

Результаты исследования предполагают, что эстроген играет защитную роль против злоупотребления опиоидами в контексте хронической боли, снижая реакцию мозга на наркотик. Понимание того, как боль и гормоны формируют использование опиоидов, может привести к более целенаправленным стратегиям предотвращения зависимости, особенно учитывая, что фентанил продолжает быть причиной смертей от передозировки в США.

Боль является одной из самых распространенных причин, по которым люди начинают использовать опиоиды, и во многих случаях именно она становится мотивацией для злоупотребления. Однако биологические процессы, соединяющие хроническую боль с увеличением потребления опиоидов, до сих пор плохо изучены. Усложняет ситуацию то, что женщины в общем сообщают о большем уровне боли, чем мужчины, в то время как мужчины более склонны к злоупотреблению опиоидами и умиранию от передозировок.

Исследователи Вашингтонского университета в Сент-Луисе хотели понять, как хроническая боль изменяет активность мозга, связанную с наградой, и отличаются ли эти изменения у мужчин и женщин. Они сосредоточились на системе дофамина — в частности, на нейронах в вентральной тегментальной области (VTA), которая играет центральную роль в мотивации искать вознаграждающие впечатления, включая употребление наркотиков. Ученые также изучили влияние эстрогена, чтобы узнать, помогает ли он объяснить наблюдаемые различия между самцами и самками.

"Опioиды обычно назначаются для лечения симптомов боли, и хотя опиоиды очень эффективны, они также крайне зависимы", — объяснили авторы исследования Хосе Морон-Концепсион и Джессика Хиггинботам. "Влияние боли на склонность к злоупотреблению опиоидами не было тщательно изучено, особенно с учетом женщин. Это вызывает особую озабоченность в контексте смертей от передозировок, которые на протяжении нескольких десятилетий непропорционально затрагивают мужчин. На фоне нынешней эпидемии, вызванной синтетическими опиоидами, такими как фентанил, мы хотели выяснить, меняет ли боль, как реагирует система награды мозга на фентанил, и начинают ли эти реакции по-разному проявляться между полами."

"Наше исследование использовало новую технологию беспроводной фотометрии, которая позволила нам записывать активность конкретных подмножеств нейронов в реальном времени одновременно с употреблением наркотиков, что дало нам представление о том, что происходит в мозгу во время употребления наркотиков и как это меняется со временем."

Исследовательская группа использовала модель крыс для симуляции хронической боли и изучения добровольного самоадминистрирования фентанила. Как самцы, так и самки крыс были имплантированы внутривенными катетерами, что позволяло им самостоятельно вводить фентанил, нажимая на рычаг. Хроническая боль была вызвана введением воспалительного агента в одну из задних лап. Контрольные животные получили инъекции солевого раствора.

В течение нескольких недель крысы принимали участие в ежедневных двухчасовых сессиях, во время которых они могли нажимать рычаг для получения фентанила, сопровождаемого световым сигналом. На протяжении эксперимента исследователи записывали активность дофаминовых нейронов в реальном времени, используя беспроводную оптовую фотометрию — технику, использующую генетически закодированные флуоресцентные датчики для мониторинга нейронной активности во время свободного поведения животных.

Чтобы изучить роль эстрогена, исследователи также манипулировали уровнями гормонов. У некоторых самок крыс яичники были хирургически удалены, чтобы устранить естественное производство эстрогена. У других исследователи вводили эстроген непосредственно, либо системно, либо в определенные области мозга. Самцам крыс также вводили эстроген, чтобы оценить, как он влияет на их потребление наркотиков и активность мозга.

Команда использовала дополнительные инструменты, такие как химогенетика — метод, в котором нейроны становятся чувствительными к специфическим препаратам, которые могут их активировать или ингибировать, — чтобы проверить, изменяет ли активность дофаминовых нейронов разницу в потреблении фентанила. Они также исследовали сигнализацию рецепторов и использовали фармакологические препараты для блокировки специфических рецепторов эстрогена в мозге.

Основной вывод исследователей заключался в явном половом различии в том, как хроническая боль изменяла использование фентанила. Самцы крыс с хронической воспалительной болью постепенно увеличивали потребление фентанила на протяжении трех недель. В то время как самки крыс, напротив, не показали такого же нарастания, хотя уровень боли был похож между полами.

Это поведенческое различие было связано с изменениями в дофаминовой системе. У самцов крыс с хронической болью дофаминовые нейроны в VTA становились все более активными в ответ на фентанил со временем. Эта активность была тесно связана с количеством употребляемого наркотика. Когда исследователи подавили эти нейроны, используя химогенетику, нарастание употребления наркотиков остановилось. Напротив, стимуляция этих нейронов у самок крыс была достаточна, чтобы заставить их принимать больше фентанила, что предполагало, что этот путь мозга играет причинную роль в использовании опиоидов в условиях боли.

Важно, что эстроген, похоже, подавляет эту дофаминовую активность. Когда самцам крыс с хронической болью вводили эстроген, они прекращали наращивать потребление фентанила, а их дофаминовые реакции снижались до уровней, аналогичных уровню самок. Когда исследователи блокировали рецепторы эстрогена в VTA, этот подавляющий эффект исчез, что указывает на то, что эстроген действует непосредственно в этой области мозга, уменьшая сигнализацию, связанную с наградой.

У самок крыс, у которых были удалены яичники, использование фентанила возросло до уровней, сопоставимых с теми, что наблюдаются у самцов с болевыми нарушениями. Лечение эстрогеном уменьшало этот эффект, но только в определенных условиях. Например, эстроген обладал подавляющим эффектом на самцов с болью, но стимулирующим эффектом на самок без боли, что предполагает, что влияние гормона зависит как от пола, так и от наличия хронической боли.

"Одним из удивительных моментов в наших результатах было то, что подавляющие эффекты эстрогена на активность дофаминовых нейронов и использование фентанила зависели от наличия боли", — заявили Морон-Концепсион и Хиггинботам в интервью изданию PsyPost. "Это предполагает, что боль также может нарушать функцию гормональных систем в мозгу, но важно, чтобы будущие исследования исследовали это взаимодействие более подробно."

Исследователи также обнаружили, что защитный эффект эстрогена был опосредован именно через рецептор эстрогена бета (ERβ) в VTA. Блокирование этого рецептора позволяло дофаминовым нейронам снова становиться более чувствительными к фентанилу, подтверждая идею о том, что сигнализация ERβ является ключом к этому гормональному контролю.

"Главный вывод из этого исследования заключается в том, что боль может усугублять использование фентанила, облегчая активацию дофаминовых нейронов во время употребления наркотиков", — объяснили исследователи. "Эта активация подавляется при высоких концентрациях эстрадиола (эстрогена), что обеспечивает женщинам некоторый уровень защиты от недопустимого использования опиоидов в условиях боли. Наша работа демонстрирует, что боль способствует употреблению опиоидов, нарушая функцию центров обработки награды в мозгу, а не тех, которые отвечают за ноцицепцию (ощущение боли); наши свидетельства, впервые указывают на гормоны как ключевых регуляторов этих взаимодействий."

Исследование указывает на то, что половые специфические механизмы играют ключевую роль в использовании опиоидов в условиях боли. Но, как и во всех исследованиях, есть ограничения. Во-первых, хотя модели крыс полезны для понимания биологических процессов, они не полностью отражают сложность человеческой зависимости. Факторы, такие как социальная среда, психологический стресс и доступ к медицинскому обслуживанию, все влияют на реальное злоупотребление опиоидом и могут взаимодействовать с биологической уязвимостью.

Во-вторых, исследователи сосредоточились в основном на эстрогене, но другие гормоны, такие как прогестерон и тестостерон, вероятно, также играют роль. Будущая работа должна будет изучить, как более широкий гормональный ландшафт формирует поведение, связанное с опиоидами.

"Одной из оговорок этих исследований является то, что яичные гормоны истощаются после овариэктомии — что означает, что не только эстроген, но и все половые гормоны (например, тестостерон, прогестерон) удаляются", — отметили исследователи. "Это позволяет нам изолировать предполагаемую роль эстрогена, но не учитывает потенциальное влияние других гормонов или то, как баланс/дисбаланс между этими гормонами регулирует эти эффекты."

Авторы предполагают, что понимание того, как гормоны влияют на награду от опиоидов, может иметь значения для уязвимых групп населения, включая женщин в менопаузе и подростков. Они также подчеркивают важность учета факторов пола и гормонов в исследованиях зависимости, особенно на фоне продолжающейся эпидемии опиоидов.

"Наши выводы подразумевают мысль о том, что высокие уровни эстрогена относительно других гормонов важны для подавления обработки награды от опиоидов в условиях боли", — объяснили Морон-Концепсион и Хиггинботам. "Мужчины и женщины имеют одинаковые гормоны (например, эстроген, прогестерон, тестостерон), но баланс между этими гормонами различен. Поэтому главной задачей в дальнейшем будет оценка того, как эти другие потенциальные гормональные регуляторы вовлечены в отношения между болью и наградой от опиоидов.

"В том же духе существующие доказательства показывают, что более уязвимые к злоупотреблению опиоидами популяции — это подростки и женщины в менопаузе. Поскольку это критические моменты изменения гормонов, будет важно оценить, как всплески и истощения гормонов, связанные с возрастом, влияют на это явление."

Исследование "Эстрадиол защищает от использования фентанила, облегченного болью, через подавление дофаминовой активности, вызванной опиоидами у мужчин" было написано Джессикой А. Хиггинботам, Джулианом Г. Абтом, Рэйчел Х. Тейч, Джоанной Дж. Дирман, Танией Линтц и Хосе А. Мороном.