Жизнь на границе: как белки в спинномозговой жидкости могут предсказать фронтотемпоральную деменцию

Биомаркеры в спинномозговой жидкости могут указывать на фронтотемпоральную деменцию до появления симптомов
Новое исследование выявило набор белков в спинномозговой жидкости, который может помочь определить фронтотемпоральную деменцию (ФТД) до появления симптомов и отслеживать ее прогресс. Результаты, опубликованные в журнале Nature Aging, получены учеными, которые проанализировали более 4000 белков у людей с наследственными формами ФТД. Исследование указывает на нарушение экспрессии генов и повреждение связей в мозгу как ключевые особенности болезни, предлагая потенциальные новые мишени для диагностики и лечения.
Фронтотемпоральная деменция — это прогрессирующее заболевание мозга, которое в первую очередь поражает лобные и височные доли, ответственные за поведение, личность, язык и движение. В отличие от болезни Альцгеймера, которая обычно начинается с потери памяти, ФТД часто начинается с изменений в поведении, принятии решений или речи.
Люди с ФТД могут стать социально некорректными, эмоционально отстранёнными или испытывать трудности с речью и пониманием языка. В некоторых случаях состояние также вызывает проблемы с движением, аналогичные тем, что наблюдаются при болезни Паркинсона. ФТД может быть вызвана наследственными генетическими мутациями, хотя она также встречается у людей без семейной истории. В настоящее время отсутствуют одобренные препараты для остановки или замедления заболевания.
«ФТД — это наиболее частая причина деменции у людей младше 60 лет, и она может иметь разрушительное влияние на личность, поведение, язык и движение», — отметил автор исследования Роуэн Солонер, доцент неврологии в Университете Калифорнии в Сан-Франциско.
«Несмотря на тяжесть, у ФТД до сих пор нет одобренных методов лечения, и отсутствуют надежные биомаркеры для диагностики или мониторинга. Мы сосредоточились на изучении наследственных форм ФТД, где мы можем с высокой уверенностью оценить основное поражение мозга еще до появления симптомов. Это дает мощную модель для открытия ранних биологических изменений в мозге, измеряя молекулы в спинномозговой жидкости.»
В исследование вошли 116 взрослых, носителей мутаций в одном из трех генов, известных как вызывающие ФТД (C9orf72, GRN и MAPT). Эти участники были сопоставлены с 39 их близкими, не несущими мутаций. Поскольку эти лица происходят из одних и тех же семей, у них было схожее генетическое происхождение, кроме мутаций, вызывающих болезнь.
Образцы спинномозговой жидкости были собраны у всех участников с помощью пункции спинного мозга. Затем исследователи использовали высокочувствительную технику, известную как протеомика на основе аптамеров, для измерения уровней более 4000 белков в каждом образце. Чтобы проанализировать этот большой набор данных, они использовали метод, называемый сетевым анализом, группируя белки в «модули» на основе того, как их уровни поднимались и опускались вместе. Этот подход выявил 31 уникальный модуль совместно экспрессируемых белков, каждый из которых представляет собой другой биологический процесс.
Несколько модулей продемонстрировали сильные связи с тяжестью заболевания и прогрессированием. Одним из ключевых выводов было то, что белки, участвующие в сплайсинге RNA — процессе, в котором генетическая информация редактируется перед тем, как использоваться для создания белков — были аномально повышены у людей с ФТД, особенно у тех, кто имел мутации C9orf72 и GRN. Эти изменения наблюдались даже до появления симптомов у некоторых индивидуумов.
«На нас произвело впечатление, как рано у некоторых носителей мутаций ФТД появились изменения белков», — рассказал Солонер PsyPost. «Например, определенные белки, участвующие в метаболизме RNA и ионном транспорте синапсов, были дисрегулированы у людей, несущих мутацию, вызывающую заболевание, но остававшихся при этом когнитивно нормальными. Некоторые белковые сигнатуры из спинномозговой жидкости даже могли предсказать будущие когнитивные нарушения у этих когнитивно нормальных индивидуумов. Это говорит о том, что обнаружимые молекулярные изменения могут начать появляться за годы до клинического начала и могут быть использованы для отслеживания прогрессирования или даже для руководства будущими профилактическими лечениями.»
Другие выделяющиеся модули были связаны со структурной поддержкой мозга, известной как экстрацеллюлярный матрикс, а также с белками, участвующими в синаптической передаче и автофагии — клеточном процессе, отвечающем за удаление поврежденных компонентов.
Исследователи обнаружили, что эти белковые модули были ассоциированы не только с текущим состоянием заболевания, но и с тем, как быстро когнитивные функции участников ухудшались с течением времени. Например, низкие уровни синаптических белков предсказывали более быстрое когнитивное ухудшение, в то время как высокие уровни белков, участвующих в сплайсинге RNA, были связаны с более плохими результатами. Это говорит о том, что эти белки — не просто маркеры заболевания, но могут быть частью основных механизмов, вызывающих ФТД.
Чтобы подтвердить, что эти выводы не ограничены их первоначальным образом, команда протестировала те же белковые модули в двух независимых группах. Одна группа включала пациентов с сопутствующим нейродегенеративным заболеванием, называемым прогрессирующим супратоннейроным параличом, а другая — людей, которым был поставлен диагноз ФТД, болезни Альцгеймера или ни одного из них. Несмотря на различия в типах заболеваний и инструментах, использующихся для измерения белков, многие из тех же модулей появились в этих новых образцах. Это поддерживает идею о том, что изменения белков, наблюдаемые при наследственной ФТД, имеют значение для более широких групп пациентов.
Одним из особенно многообещающих белков был NPTX2, известный маркер синаптической функции. Его уровни в спинномозговой жидкости сильно предсказывали когнитивное ухудшение — больше, чем любой другой отдельный белок в исследовании. Другие выделяющиеся белки были связаны с поддержанием структуры и пластичности клеток мозга или регулированием экспрессии генов из ядра клетки.
«Анализируя спинномозговую жидкость у людей с генетическими формами ФТД, мы выявили конкретные паттерны изменений белка, связанных со сплайсингом RNA, иммунным ответом и синаптическим здоровьем, которые были сильно связаны с тяжестью заболевания», — сказал Солонер PsyPost. «Эти белковые ‘сигнатуры’ помогают нам понять в реальном времени, что не так в мозгах пациентов с ФТД и могут стать основой для будущих биомаркеров. Важно, что многие из тех же паттернов наблюдались у людей с спорадическими (неунаследованными) формами ФТД, что предполагает, что наши выводы актуальны для значительной части пострадавших от заболевания.»
Несмотря на свои сильные стороны, у исследования есть некоторые ограничения. Сбор спинномозговой жидкости с помощью пункции спинного мозга является инвазивной процедурой и не подходит для широкомасштабного скрининга. «Чтобы решить эту проблему, мы активно скринируем образцы крови, которые менее инвазивны для сбора, на наличие биомаркеров, которые работают аналогично тем, что наблюдались в спинномозговой жидкости», — сказал Солонер.
Еще одним ограничением является то, что исследование в основном сосредоточено на наследственных формах ФТД, которые составляют около 20–30 процентов случаев. «Мы активно работаем над тем, чтобы выявить изменения белка, которые специфичны для патологии мозга, которые уникально вызывают спорадические формы ФТД», — добавил Солонер.
«Наша конечная цель — разработать надежные биомаркеры, которые могут идентифицировать разные формы ФТД, отслеживать прогресс заболевания и оценивать реакцию на терапию. Эти инструменты необходимы для проектирования лучших клинических испытаний и для перехода к прецизионной медицине в области нейродегенеративных заболеваний.»
«В отличие от болезни Альцгеймера, которая теперь имеет надежные жидкие биомаркеры и развивающиеся методы лечения, у ФТД нет ни одного», — отметил Солонер. «Движение вперед к биомаркерам — особенно тем, которые отражают основную биологию заболевания — это критически важный шаг к изменению клинического ухода за пациентами с ФТД, а также к предоставлению информации о общем и уникальном характере всех нейродегенеративных заболеваний.»
Исследование, "Large-scale network analysis of the cerebrospinal fluid proteome identifies molecular signatures of frontotemporal lobar degeneration," было написано Роуэном Солонером, Адамом М. Стаффарони, Эриком Б. Даммером, Эриком К. Б. Джонсоном, Эмили У. Паолилло, Эми Уайз, Хилари У. Хойер, Лией К. Форсберг, Аргентиной Ларио-Лаго, Джулией Д. Уэбб, Джейкобом В. Фогелем, Александром Ф. Сантилло, Оскаром Ханссоном, Джоэлем Х. Крамером, Брюсом Л. Миллером, Цзинъяо Ли, Джозефом Луэйро, Радживом Сивасанкараном, Кэтлин А. Уоррингер, Николасом Т. Сейфридом, Дженнифер С. Ёкойямой, Сальваторе Спина, Лей Т. Гринбергом и Уильямом У. Сили, от имени ALLFTD Consortium.