Новые гены стареющей радости: 16 причин рассердиться на Alzheimer's
Следите за новостями по этой теме!
Подписаться на «Психология / Научные исследования»
Ученые обнаружили 16 новых генов, связанных с болезнью Альцгеймера, используя многопопуляционные геномные данные. Новое исследование, опубликованное в журнале Alzheimer’s & Dementia, выявило 16 новых генетических регионов, связанных с болезнью Альцгеймера, проанализировав данные секвенирования генома от большой этнически разнообразной группы людей. Эти находки подчеркивают важность включения недостаточно представленных популяций в генетические исследования и указывают на новые биологические пути, которые могут играть роль в развитии болезни.
Болезнь Альцгеймера — это самая распространенная форма деменции, затрагивающая миллионы людей по всему миру. Хотя известно, что у болезни есть сильная генетическая составляющая, подавляющее большинство исследований ее генетической основы сосредоточено на людях европейского происхождения. Это ограничивает понимание полной генетической архитектуры болезни и может оставить без внимания важные вариации. Исследователи этого нового исследования пытались устранить этот пробел, анализируя геномные данные более 430,000 людей различных национальностей, включая участников африканского, испанского/латиноамериканского и других происхождений.
«Болезнь Альцгеймера — это сложная болезнь, на которую влияют как генетика, так и окружающая среда», — сказал Дмитрий Прокопенко из Отдела генетики и исследований старения и Центра здоровья мозга имени МакКэнса в Массачусетской больнице общего профиля. «Большинство предыдущих геномных ассоциационных исследований было сосредоточено на когортах с участниками европейского происхождения. Здесь мы изучили разнообразные когорты и биобанки, в которых около 50% участников были не европейского происхождения».
Команда опиралась на данные из четырех основных источников: Национального института старения, Базы данных генетики болезни Альцгеймера (NIAGADS), Национального института психического здоровья (NIMH), Объединенного биобанка Великобритании и Программы исследований для всех. Объединенные данные включали более 49,000 случаев болезни Альцгеймера — 12,074 с клиническим диагнозом и 37,075 с определением по семейному анамнезу болезни — и более 383,000 контрольных случаев. Примечательно, что почти половина участников из когорт NIAGADS и Объединенных усилий были неевропейского происхождения, что дало необходимый уровень разнообразия.
Чтобы выявить генетические вариации, связанные с болезнью Альцгеймера, исследователи провели геномное ассоциационное исследование, метод, который просматривает геном на предмет вариаций, более распространенных у людей с болезнью, чем у тех, у кого ее нет. Для клинических диагнозов болезни Альцгеймера они обнаружили 14 новых генетических локусов, пять из которых были обычными вариациями, а девять — редкими. Эти локусы были расположены рядом или внутри генов, которые играют роли в функциях мозга, иммунном ответе и клеточной сигнализации.
Среди недавно выявленных общих вариантов были те, что находятся близко к генам FBN2, SLC27A6, DYM, KCNG1 и TIAM1. Эти гены участвуют в таких процессах, как нейронная связь, метаболизм жирных кислот и синаптическая сигнализация. Например, FBN2 и SLC27A6 оказались более активными в нейронах людей с патологией Альцгеймера, что может указывать на их вклад в развитие или прогрессирование заболевания. KCNG1, ген, связанный с калиевыми каналами, показал измененную экспрессию как в нейронах, так и в астроцитах, намекая на потенциальную роль в электрической сигнализации мозга.
Исследование также выявило девять редких вариаций в таких генах, как VWA5B1, PDE4D и NEO1, среди других. Эти редкие вариации могут иметь сильное влияние на риск заболевания, даже если они присутствуют только у небольшой части населения. Выявление таких вариаций особенно важно для понимания болезни Альцгеймера в популяциях, которые исторически были недостаточно представлены в генетических исследованиях.
В дополнение к изучению людей с подтвержденными клиническими диагнозами, исследователи также изучили группу людей, относящихся к категории «болезнь Альцгеймера по прокси» — то есть людей с семейной историей болезни, но без личного диагноза. Используя данные из Объединенного биобанка Великобритании и Объединенных усилий, они провели аналогичный генетический анализ и нашли два новых редких локуса, связанных с увеличенным риском болезни Альцгеймера. Они находились близко к генам RPL23/LASP1 и CEBPA, которые участвуют в клеточных функциях, которые могут повлиять на здоровье мозга. CEBPA, например, играет роль в регуляции иммунных ответов в мозге.
Затем команда сравнила данные из двух анализов — клинических случаев болезни Альцгеймера и случаев болезни по прокси. Хотя некоторое пересечение существовало, большинство новых локусов, выявленных в одном наборе данных, не обнаружились в другом. Это предполагает, что два метода могут захватывать различные аспекты генетической архитектуры болезни, особенно среди популяций с различным происхождением.
Важно, что исследователи оценили, находились ли новые обнаруженные генетические регионы рядом с генами с измененной активностью в мозгах людей с болезнью Альцгеймера. Они использовали ранее опубликованные данные по экспрессии генов, которые охватывают различные клеточные типы мозга, такие как нейроны и астроциты. Многие из вновь идентифицированных генов, включая DYM, TIAM1 и PDE4D, действительно имели измененную экспрессию у людей с когнитивными нарушениями и типичными патологиями Альцгеймера.
Эти находки открывают многообещающие перспективы для будущих исследований механизмов болезни Альцгеймера. Выявляя новые генетические ассоциации и связывая их с биологическими изменениями в мозге, исследование помогает создать основу для новых стратегий прогнозирования, предотвращения и лечения болезни. Оно также подчеркивает важность участия представителей широкого спектра генетических фонов в исследованиях.
Несмотря на свои сильные стороны, у исследования есть некоторые ограничения. Определение болезни Альцгеймера по прокси основывается на самоотчетах о семейной истории, что может привести к ошибкам или несоответствиям, особенно в более разнообразных популяциях, где частота диагнозов может различаться из-за неравенства в доступе к медицинскому обслуживанию. Кроме того, многие варианты, выявленные в более разнообразном наборе данных «Все мы», не нашли поддержки в клиническом наборе данных, что вызывает возможность ложноположительных результатов или эффектов, специфичных для происхождения, которые требуют дальнейшего изучения.
Будущие исследования должны сосредоточиться на валидации этих вновь выявленных локусов в независимых когортах и исследовать, как они влияют на биологию мозга. Функциональные эксперименты, включая лабораторные исследования экспрессии генов и функций белков, будут необходимы, чтобы определить роли этих вариантов в болезни Альцгеймера.
«В нашей статье подчеркивается важность использования разнообразных когорт с четко определенными фенотипами для открытия и валидации», — сказал Прокопенко из PsyPost. «Наше исследование может помочь в разработке новых подходов к прецизионной медицине в разнообразных популяциях. Такие генетические исследования помогают ученым открывать новые биологические пути и механизмы болезни. Однако необходимо провести дополнительные исследования, чтобы полностью воспроизвести эти новые находки. В качестве следующих шагов мы планируем использовать генетическое тестирование, чтобы объединить сигналы от нескольких редких вариантов внутри гена или функциональных элементов для тестирования связи с болезнью.»
Исследование «Идентификация 16 новых локусов болезни Альцгеймера с использованием мета-анализов с многообразием предков» было написано Джулианом Дэниелом Сандей Уиллетом, Мухаммадом Вакасом, Юнджунг Чхой, Тиффани Нгай, Кристиной Муллин, Рудольфом Э. Танзи и Дмитрием Прокопенко.
Ученые, наконец, подняли завесу тайны над болезнью Альцгеймера и обнаружили целых 16 новых генов, будто бы посвящая их на алтарь науки. И как это совпадает с временными рамками, когда фармацевты и исследователи, бьющиеся за новые гранты на исследования, ждут — и не дождутся — хороших новостей. Очередной случай, когда “прежде чем мы умрем от этой болезни, давайте получим финансирование на ее изучение” превращается в официальное сообщение.
На этот раз команда, потратившая приличное количество ресурсов на анализ данных 430,000 людей — включая тех, кто, возможно, не знает, что такое болезнь Альцгеймера, — приходит к выводу, что разнообразие популяций вдруг стало важно. Ну конечно, ведь генетические исследования без участия населения, представляющего различные этнические группы, — как прекрасно сервированная тарелка, на которой нет ни капли еды.
Дмитрий Прокопенко, работающий в таком центре, что его название вызывает ощущение значимости, видимо, не упускает шанса напомнить, как важно учитывать различные народы, которые когда-то были второстепенными персонажами в научных исследованиях. Однако здесь сразу возникают вопросы: не слишком ли поздно пришло взаимопонимание, если миллионы людей уже страдали без надлежащего научного внимания?
Теперь, ценнейшие гены DYM, TIAM1 и другие, словно звезды голливудского небосклона, привлекли к себе внимание — но не без веских оснований. В этой «игре чисел» на первый план выходят не только редкие варианты — а исключен ли экспоненциальный рост патентов и лицензий на новые препараты? Видимо, исследователи точно знают, что медицина, подобно экономике, требует инноваций лишь тогда, когда необходимости в них нет.
Огромные усилия по выявлению редких вариаций среди генов как бы подзуживают интересовать общество, затмевая то, что — возьмем тех же будущих клиентов — может быть лишь начальной точкой в цепочке, к которой прикрепляются ожидающие фармацевтические компании. Тут и звучит фраза о сложности исследования: “заботьтесь о разнообразии, но сначала позаботьтесь о нас, ученых.”
Несмотря на это, ссылаясь на полученные данные и результаты, ученые завуалированно подчеркивают, что будут следовать за результатами. Следующий шаг явно будет связан с придумыванием инновационных подходов к прецизионной медицине — «как же без этого». Бьем наотмашь: разве не странно, что понимание генетической архитектуры, фактически, всегда правильным образом обслуживает интересы бизнеса, обосновывая свои действия научными аргументами?
В итоге, за каждым новым открытием стоят не только стремления к истине, но и растущий годовщинный пир для агентов фармацевтического лобби. Мы только что умудрились изучить архитектуру болезни Альцгеймера; пора чем-то занять тех, кто ждет — и ждать очередных исследований для «правильной» интерпретации грядущих результатов.