Препарат от давления нашёл себя в роли лекарства от СДВГ?

Препарат для снижения кровяного давления демонстрирует потенциал в лечении симптомов СДВГ.

Новое исследование, опубликованное в журнале Neuropsychopharmacology, представляет предварительные данные о том, что амлодипин, широко используемое средство для лечения повышенного давления, может помочь справляться с симптомами синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ). В серии экспериментов с использованием моделей животных и генетических данных человека исследователи выяснили, что амлодипин снижает гиперактивность и импульсивность — ключевые признаки СДВГ — при этом демонстрируя потенциальные преимущества по сравнению с действующими stimulantами. Полученные результаты предполагают, что этот хорошо переносимый препарат может стать основой для нового типа не стимуляторного лечения этого состояния.

СДВГ — это распространенное нейроразвивающее расстройство, которое обычно проявляется в детстве и может сохраняться во взрослой жизни. Оно характеризуется стойкими симптомами невнимания, гиперактивности и импульсивности, которые нарушают повседневную жизнь, академическую успеваемость, рабочую деятельность и социальные связи. СДВГ затрагивает примерно 2–5% населения мира и связано с повышенным риском других психических расстройств, включая расстройства настроения и тревоги, злоупотребление веществами и даже самоубийство.

Современные методы лечения СДВГ обычно включают стимуляторные препараты, такие как метилфенидат или амфетамины. Эти препараты могут быть эффективными для многих людей, но также связаны с несколькими недостатками. Побочные эффекты, такие как бессонница, потеря аппетита, головные боли и повышение кровяного давления, довольно распространены. Есть также возможность злоупотребления, особенно среди подростков и молодых людей. Важно отметить, что около 25% людей с СДВГ не испытывают адекватного облегчения симптомов от любых доступных медикаментов. Эти ограничения побудили исследователей искать новые терапевтические варианты, которые были бы как эффективными, так и лучше переносимыми.

Исследователи из компании 3Z Pharmaceuticals в Исландии стремились найти не стимуляторное лекарство, которое могло бы стать альтернативой для людей, которые плохо реагируют на существующие методы лечения. Они сосредоточились на амлодипине, препарате, широко используемом для лечения высокого давления, потому что он воздействует на L-типа кальциевые каналы — белки в мозге, которые помогают регулировать электрическую активность нейронов и все чаще признаются как играющие роль в нейропсихиатрических расстройствах.

Исследователи выдвинули гипотезу, что модуляция этих кальциевых каналов могла бы помочь облегчить симптомы СДВГ. Их цель заключалась в том, чтобы выяснить, может ли амлодипин, который уже имеет сильный послужной список безопасности, быть перепрофилирован как новое лечение расстройства. Их стратегия заключалась в интеграции данных из нескольких экспериментальных систем, включая поведенческие испытания на крысах и данио, фармакологические и нейровизуализационные исследования и генетические анализы человека.

«В 3Z мы разработали платформу высокопроизводительного скрининга для открытия лекарств, используя генетически модифицированные модели данио», — объяснил автор статьи Карл Ягир Карлссон, генеральный директор 3Z и профессор неврологии в Рейкьявикском университете. «Платформа предназначена для обнаружения терапевтических эффектов в широком диапазоне нейропсихиатрических расстройств с поведенческой фенотипикой. СДВГ стал естественным выбором: это высоко распространенное заболевание, текущее лекарство имеет значительные ограничения — включая побочные эффекты и большую группу неотвечающих людей — и существует явная необходимость в новых терапевтических вариантах.»

«Критически, мы также создали надежную модель данио с СДВГ, которая проявляет основные поведенческие симптомы, такие как гиперактивность и импульсивность. Эти симптомы обратимы существующими медикаментами от СДВГ, что дает нам надежный положительный контроль и подтверждает предсказательную мощь модели. С этим в наличии мы были готовы провести объективный скрининг на перепрофилирование лекарств для выявления соединений с улучшенной эффективностью или безопасностью.»

В первой части исследования исследователи протестировали пять кандидатов в препарата на крысах, выведенных для проявления гиперактивности, схожей с СДВГ. Среди предлагаемых вариантов только амлодипин стабильно снижал гиперактивное поведение, особенно у самок крыс. Эти эффекты были зафиксированы после 30 дней лечения и были подтверждены объективными мерами, такими как пройденное расстояние и время, проведенное в движении. Другие испытанные соединения не показали значительных эффектов.

Чтобы распространить свои выводы на другой вид, Карлссон и его коллеги исследовали, как амлодипин повлиял на поведение данио с генетической мутацией, связанной с импульсивностью и гиперактивностью. Данио является полезной моделью для изучения функции мозга, так как они имеют большую долю генов, схожих с человеческими. В этом эксперименте исследователи использовали поведенческую задачу, созданную для измерения импульсивных действий. Они обнаружили, что амлодипин значительно снизил преждевременные реакции у данио, что свидетельствует о повышении контроля импульсов. Результаты были сопоставимы с теми, которые получены от метилфенидата.

Затем исследователи проверили, может ли амлодипин проникать в мозг и влиять на нейронную активность. Они подтвердили, что препарат преодолевает гемато-энцефалический барьер как у данио, так и у крыс. У данио воздействие амлодипина уменьшило активацию области мозга, betrokken given that большинство из них при возвращении на индексом произнем были подтвержд는데 의 찰時 소다 단어나 경우 않고 고通信 테라였다. 참가자 제안. А получение 널리 예측할 수 있는 군과 많은 부분이 착한 때문이다.

«Масштаб и последовательность поведенческих эффектов амлодипина в нашей модели СДВГ были неожиданными, учитывая широкое мнение о том, что препарат в значительной мере не проникает через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ),» — рассказал Карлссон из PsyPost. «Это создало проблему в интерпретации наших данных: эффекты были слишком сильными для того, чтобы правдоподобно возникнуть только из периферических механизмов.»

«Применив бритву Оккама, наиболее простое объяснение заключалось в том, что амлодипин действительно попадает в мозг. Мы подтвердили это напрямую, используя бездействующий коэффициент распределения мозг-плазма через несколько видов, включая данио, мышей и крыс. Эти анализы продемонстрировали, что амлодипин пересекает ГЭБ, на уровнях, соответствующих активности в центральной нервной системе (ЦНС).»

Чтобы понять, как эти результаты могут применяться к людям, исследователи провели генетические анализы с использованием крупных баз данных. Один анализ использовал технику, называемую менделевской рандомизацией, чтобы выяснить, связаны ли генетические вариации, влияющие на кальциевые каналы, с СДВГ. Результаты показали значительную ассоциацию между СДВГ и несколькими подединицами L-типа кальциевых каналов — теми самыми, на которые воздействует амлодипин. Это подтверждает идею о том, что эти каналы могут иметь значение для симптомов СДВГ и могут быть важной целью для лечения.

Второй генетический анализ изучал данные из UK Biobank, крупной базы данных со здравоохранительными и генетическими данными более 500 000 участников. У людей с более высоким генетическим риском для СДВГ было больше шансов сообщить о перепадах настроения и рискованном поведении. Однако среди тех, кто принимал амлодипин, эти тенденции были менее распространены, что говорит о том, что препарат может помогать контролировать некоторые основные черты СДВГ даже вне клинического диагностики.

«Мы определили амлодипин, часто назначаемый блокатор кальциевых каналов для гипертензии, как кандидата для перепрофилирования в СДВГ», — сказал Карлссон. «Наши результаты предполагают, что он воздействует на ранее недооцененный механизм в мозге, связанный с вниманием и контролем импульсов. Это имеет большое значение, поскольку показывает, как существующие медикаменты, уже хорошо охарактеризованные с точки зрения безопасности и фармакологии, могут быть перенаправлены для лечения неудовлетворенных потребностей в психиатрических расстройствах — потенциально снижая время и стоимость разработки лекарств.»

Исследователи подчеркивают, что, хотя эти результаты многообещающие, амлодипин еще не одобрен для лечения СДВГ, и дальнейшие испытания в клинических испытаниях необходимы. Тем не менее, длительная безопасность препарата и его широкая доступность делают его привлекательным кандидатом для перепрофилирования. Амлодипин уже утвержден Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, недорог и имеет низкий риск взаимодействий с другими препаратами.

Одним из преимуществ исследования был его многопрофильный подход, который объединял лабораторные эксперименты с крупномасштабными данными о человеческой генетике. Показав последовательные эффекты на разных видах и методах, исследователи смогли создать убедительное дело для дальнейшего изучения. Исследование также представило новый способ использования генетических инструментов для оценки эффектов лекарств по нескольким биологическим мишеням, что может помочь ускорить открытия лекарств для других заболеваний мозга.

Тем не менее, исследования имеют и свои ограничения. Эксперименты с животными, хоть и информативные, не захватывают полностью всю сложность человеческого СДВГ, которое включает широкий спектр поведенческих и когнитивных симптомов. Кроме того, генетические анализы опирались на саморепортаж симптомов и косвенные измерения черт СДВГ, а не на официальные диагнозы. Будущие клинические исследования понадобятся, чтобы определить, распространяются ли преимущества амлодипина на диагностированных лиц и как препарат с точки зрения лечения сравнится с существующими препаратами в реальных условиях.

«Хотя амлодипин показывает многообещающие результаты в предклинических моделях, он в своем текущем обществе не подходит для использования в СДВГ», — отметил Карлссон. «Дальнейшее оптимизирование методом химической модификации необходимо для повышения селективности ЦНС и обеспечения благоприятного терапевтического индекса в контексте СДВГ.»

Теперь исследователи готовятся к началу клинического испытания II фазы, чтобы официально оценить безопасность и эффективность амлодипина для СДВГ у людей. Если это будет успешно, это может проложить путь для нового класса не стимуляторных методов лечения, давая надежду людям, которые не реагируют на существующие препараты или не могут их переносить.

«Хотя на амлодипине и СДВГ сосредоточено внимание, эта работа также представляет собой доказательство концепции для более широкой схемы перепрофилирования лекарств для заболеваний ЦНС», — заявил Карлссон. «Наш подход сочетает в себе объективный скрининг в моделях заболевания с проверкой генетических данных людей, чтобы определить приоритет и снизить риск кандидатов перед клинической разработкой. Эта двойная стратегия может ускорить открытие новых терапий для ЦНС, используя известные молекулы новыми способами — что особенно заманчиво в области, где традиционная разработка лекарств часто сталкивается с трудностями.»

Исследование «Валидация блокатора кальциевых каналов L-типа амлодипина как нового лечения СДВГ через анализ межвидов, менделевскую рандомизацию целевых лекарств и клинические данные из медицинских записей» было написано Харалдурам Тёрстейнссоном, Ханнесом А. Баукоманном, Хильдуром С. Свейнсдоттир, Дагмаром Т. Халльдорсдоттир, Бартосжем Гжымала, Кортни Хиллман, Джудом Ролфом-Таррантом, Мэттью О. Паркером, Джастином Л. Коупом, Чарльзом Н. Дж. Раварани, Марко Ф. Шмидтом и Карлом Карлссоном.