Зомби-нейроны: Проклятие на нашем пути к старости, а еще и к хронической боли

Исследование обнаружило, что «зомби»-нейроны в периферической нервной системе способствуют хронической боли
Новое исследование, опубликованное в журнале Nature Neuroscience, предоставляет доказательства того, что старение и травмы приводят к накоплению сенесцентных нейронов, которые обычно называют «зомби»-клетками, в периферической нервной системе. Эти нейроны, которые перестали делиться, но упорно отказываются умирать, вырабатывают воспалительные сигналы, увеличивающие чувствительность к боли. Исследователи обнаружили, что удаление этих сенесцентных клеток с помощью целевого препарата не только уменьшает маркеры воспаления, но и улучшает поведение, связанное с болью, у пожилых мышей.
Для хороших людей это исследование проводилось с целью лучше понять, почему пожилые люди более подвержены хронической боли и почему многие существующие методы лечения либо неэффективны, либо вызывают серьезные побочные эффекты. Хотя исследования давно показывают, что центральная нервная система подвержена старению, значительно меньше известно о том, как старение влияет на периферическую нервную систему, которая включает сенсорные нейроны в дорсальных корешках, передающих болевые сигналы. Поскольку эти нейроны могут быть повреждены в результате операций, травм или заболеваний, исследователи стремились выяснить, проявляют ли они тоже признаки клеточной старости—и способствуют ли эти изменения долговременной боли.
«Очень мало известно о базовых причинах боли, испытываемой в процессе старения. Распространенность хронической боли у пожилых людей и отсутствие эффективного и неафектированного лечения мотивировали на это исследование нейронной старости как потенциального механизма», - сказала Лорен Донован, научный сотрудник Стэнфордского университета.
«Нет ничего худшего, чем сидеть перед пациентом, который страдает от хронической боли, и говорить ему, что вы не можете ничего предложить», - добавила Вивьенн Тауфик, доцент Стэнфордского университета и сертифицированный врач-анестезиолог и специалист по лечению боли. «Именно поэтому я управляю исследовательской лабораторией, сосредоточенной на механизмах боли, чтобы в будущем у моих пациентов были лучшие варианты.»
Для своего исследования исследователи использовали как молодых, так и пожилых мышей для исследования того, как травмы периферических нервов и возраст влияют на развитие клеточной старости в сенсорных нейронах. Команда исследовала дорсальные корешковые ганглии, кластер нервных клеток, передающих сенсорные сигналы от тела к спинному мозгу. Они использовали молекулярные и генетические инструменты для определения маркеров старения—конкретно p16 и p21, двух белков, обычно встречающихся в сенесцентных клетках—а также IL-6, про-воспалительной молекулы, часто секретируемой этими клетками. Сравнивая молодых и старых животных с травмой и без травмы, они оценили, как старение эволюционирует с возрастом и повреждениями.
Исследователи начали с измерения старения у пожилых мышей и обнаружили значительное увеличение нейронов дорсальных корешковых ганглиев, выражающих p16, p21 и IL-6, по сравнению с молодыми животными. Эти нейроны также проявляли активность β-галактозидазы, обычно используемого индикатора клеточной старости. Важно отметить, что многие из сенесцентных нейронов принадлежали к классу клеток малого диаметра, известному как ноцицепторы, которые обнаруживают болевые стимулы. Эти клетки также exprimировали Trpv1, рецептор, связанный с обнаружением тепла и боли, связанной с воспалением.
Травма еще больше увеличивала присутствие сенесцентных нейронов. Когда исследователи провели стандартную травму нерва у молодых мышей, они наблюдали быстрое увеличение нейронов, которые выражали p21 и IL-6 в течение первой недели, с увеличением выражения p16, постепенно накапливающегося с течением времени. Эта картина еще более выражена у пожилых животных, у которых маркеры старения были повышены раньше и в большей степени. Интересно, что не только травмированные нейроны проявили признаки старения. Соседние нетравмированные нейроны также начали выражать p21 и p16, предполагая «эффект соседа», при котором воспалительные сигналы от поврежденных клеток могут вызывать старение в окружающих тканях.
Чтобы понять функциональные последствия этих изменений, команда использовала электрофизиологические методы для изучения поведения сенесцентных нейронов. Они обнаружили, что многие из этих нейронов реагировали более охотно и чаще, чем другие, указывая на то, что они были более возбудимыми. При воздействии IL-6 сенесцентные нейроны становились еще более активными. Эти результаты подтверждают идею о том, что сенесцентные нейроны не просто бездействующие свидетели, но активно способствуют повышенной чувствительности и боли.
Ключевым моментом исследования было тестирование, может ли устранение сенесцентных клеток улучшить результаты. Они лечили мышей препаратом под названием ABT263, сенолитическим соединением, нацеленным на уничтожение сенесцентных клеток. Мыши получали лечение через несколько недель после травмы нерва, когда старение уже проявилось. У пожилых мышей препарат значительно улучшал механические болевые пороги и восстанавливал более сбалансированное поведение по нагрузке на конечности. У молодых мышей лечение имело более скромные эффекты, еще раз подтверждая идею о том, что старение, связанное с клеточной старостью, играет более важную роль в хронической боли.
Чтобы подтвердить значимость своих находок для людей, исследователи проанализировали образцы тканей после смерти от человеческих доноров в возрасте от 32 до 65 лет. Аналогично мышам, человеческие сенсорные нейроны показали увеличение выражения p16, p21 и IL-6 с возрастом. Многие из этих сенесцентных клеток также были положительны для TRPV1, того же маркера ноцицептора, наблюдаемого в эксперименте с мышами. Повторный анализ общедоступных данных о генетической экспрессии человека также подтвердил связь между симптомами, связанными с болью, и активностью генов, связанных с клеточной старостью.
Эти результаты подчеркивают ранее недооцененный механизм возрастной боли: накопление сенесцентных нейронов, которые секретируют воспалительные молекулы и усиливают чувствительность нервной системы к боли. В отличие от традиционных методов лечения, которые часто маскируют симптомы или несут высокий риск зависимости, нацеливание на путь старения предлагает многообещающую стратегию для уменьшения боли у ее источника.
«Ключевой вывод для обычного человека заключается в том, что с возрастом некоторые из наших сенсорных нейронов проходят процесс, называемый старением, который может способствовать хронической боли», - сообщила Донован PsyPost. «Кроме того, мы обнаружили, что травмы могут усугубить старение нейронов, что приводит к аккумулятивному эффекту старения и травмы, который может усиливать боль. Это исследование определяет новую потенциальную цель для лечения хронической боли, особенно у пожилых людей. Оно предполагает, что адресация клеточного старения в нервной системе может привести к новым способам управления болью и сенсорной дисфункцией.
Но у исследования есть ограничения. Экспериментальные модели включали грызунов и образцы тканей после смерти, что не может полностью воспроизвести сложный опыт хронической боли у живых людей. Число анализируемых образцов у людей было небольшим, и большинство пришло от доноров без известных хронических болевых состояний. Хотя исследователи использовали множество строгих методов для подтверждения своих находок, будущие исследования должны исследовать, как старение влияет на различные типы хронической боли, включая такие состояния, как артрит или диабетическая невропатия. Также необходимо установить долгосрочную безопасность использования сенолитических препаратов у людей, поскольку они могут также влиять на полезные иммунные реакции или другие важные клеточные функции.
Это исследование открывает двери для новых подходов к управлению болью, особенно для пожилых людей, которые сталкиваются с ограниченными вариантами лечения. Как отметила Донован, «команда продолжит исследовать, как лучше всего нацелить сенесцентные нейроны для облегчения хронической боли, и хотя их работа все еще на доклинической стадии, еще много работы впереди. Конечная цель состоит в том, чтобы создать методы лечения, которые могут помочь управлять болью, сохраняя при этом здоровую нервную функцию.»
Исследование «Старение и травмы приводят к нейронной старости в дорсальных корешках» было написано Лореном Д. Донованом, Челси Л. Бруер, Сабриной Ф. Бонд, Алеиша Пеной Лопесом, Лину Х. Хансеном, Клэр Э. Джордан, Оскаром С. Гонсалесом, Луисом де Лекеа, Джулией А. Кауэр и Вивьенн Л. Тауфик.