Научные открытия или просто белые мыши снова?

Анти-тревожные эффекты психоделиков можно отделить от галлюцинаций, нацеливаясь на определенные мозговые цепи. Новое исследование, опубликованное в журнале Science, предполагает, что эффекты, уменьшающие тревожность от психоделиков, могут быть воспроизведены, стимулируя конкретную группу клеток мозга, без вызова поведения, похожего на галлюцинации. В экспериментах с мышами исследователи выявили набор нейронов в медиальной префронтальной коре, которые активируются психоделическим веществом и связаны с уменьшением тревожности. Когда эти нейроны повторно активировали с помощью света на следующий день, мыши по-прежнему проявляли меньшую тревожность, даже несмотря на то, что препарат больше не находился в их системе, и головные подергивания, связанные с психоделическими переживаниями, исчезли.

Психоделические соединения продемонстрировали терапевтическую перспективу для расстройств настроения и тревожности, особенно у людей, которые не реагируют на традиционные методы лечения. Тем не менее, галлюциногенные эффекты этих веществ вызывают опасения по поводу безопасности и ограничивают их широкое клиническое использование. Хотя некоторые более новые соединения делают попытки устранить галлюциногенные эффекты химически, ученые в этом исследовании выбрали другую стратегию: уточнить мозговые цепи, отвечающие за терапевтическую пользу, и протестировать, смогут ли лишь стимуляция этих цепей имитировать желаемые эффекты.

Для исследования этой идеи команда исследователей из Университета Калифорнии в Дэвисе ввела психоделическое соединение DOI (2,5-диметокси-4-йодамфетамин) мышам. DOI воздействует на серотониновые рецепторы в мозге и ранее было показано, что оно сокращает поведенческие реакции на тревогу у животных. Сначала команда отслеживала присутствие лекарства в мозге с помощью флуоресцентного биосенсора, который зажигается, когда активируются серотониновые рецепторы. Они обнаружили, что концентрация препарата достигала пика в мозге примерно через 30 минут после инъекции и была в значительной степени недоступна после четырех часов.

Чтобы измерить поведение, исследователи использовали два стандартных теста: тест на захоронение мраморов и поднятую плюс-материю. В тесте на захоронение мраморов тревожные мыши склонны компульсивно закапывать мраморы в своем гнезде. В поднятом плюс-матричном лабиринте тревожные мыши избегают исследования открытых рук поднятого крестообразного лабиринта. Мыши, которым был введен DOI, закапывали меньше мраморов и проводили больше времени, исследуя открытые руки, что указывает на снижение тревожности. Важно отметить, что хотя галлюциногенная реакция в виде подергивания головы появляется только в первые несколько часов после приема, сокращение тревожности длилось дольше этого периода.

„Известно, что у мышей психоделики сокращают захоронение мраморов и способствуют исследованию открытых рук плюс лабиринта“, — говорит Кристина Ким, соавтор исследования и ассистент-профессор неврологии, ключевой член Центра нейронауки. „Но также существует опьяняющий или галлюциногенный эффект, который можно измерить через подергивание головы у мышей.“

Команда затем изучила, как DOI повлияло на активность нейронов в медиальной префронтальной коре, области, отвечающей за настроение и принятие решений. Используя флуоресцентный датчик кальция и миниатюрную линзу, имплантированную в мозг, они мониторили активность отдельных нейронов в реальном времени. Они обнаружили, что около половины нейронов в этой области увеличили свою активность после введения DOI, в то время как другие не подвергались воздействию или были подавлены.

Чтобы идентифицировать конкретные нейроны, участвующие в этом процессе, исследователи использовали молекулярный маркер scFLARE2. Эта система позволила им генетически пометить клетки, которые были активны в течение короткого периода после введения DOI. Позже они смогли повторно активировать только те помеченные клетки с помощью оптогенетики — техники, использующей свет для контроля генетически модифицированных клеток.

Когда исследователи повторно активировали нейроны, помеченные DOI, через 24 часа после введения препарата, мыши снова проявили сниженное поведение, похожее на тревожность, как в тестах на захоронение мраморов, так и в поднятом плюс-матричном лабиринте. В этот момент DOI больше не присутствовал в мозге, и у мышей не наблюдались подергивания головы. Это указывает на то, что терапевтические эффекты могут быть воспроизведены через активацию конкретных цепей без вызова поведения, связанного с галлюциногенными эффектами.

Чтобы лучше понять, какие типы нейронов были вовлечены, команда провела одноядерное РНК-секвенирование на помеченных клетках. Они обнаружили, что DOI активировал смесь возбуждающих и тормозных нейронов, особенно в определенных слоях префронтальной коры. Некоторые из активированных нейронов выражали серотониновый рецептор, по которому воздействует DOI, в то время как другие не делали этого. Эта структура предполагает, что DOI сначала активирует конкретную подгруппу клеток, выражающих рецепторы, которые позже привлекают дополнительные нейроны для выполнения поведенческих эффектов.

Интересно, что когда исследователи блокировали серотониновые рецепторы с помощью антагониста перед введением DOI, они смогли предотвратить как поведенческие эффекты, так и возможность позднее повторно активировать ответ на снижение тревожности. Это подтверждает, что начальная активация рецепторов необходима для вовлечения сети клеток, отвечающей за терапевтические эффекты.

Исследование также изучало, производит ли оптогенетическая реактивация этих клеток побочные эффекты, подобные тем, что наблюдаются во время психоделического воздействия. У мышей не наблюдалось увеличения поведения с подергиванием головы во время реактивации, что укрепляет представление о том, что эффекты снижения тревожности препарата и его галлюциногенные эффекты могут быть отделены на уровне цепей.

„Ранее мы делали это с помощью химии, создавая новые соединения, но здесь мы сосредоточились на определении цепей, ответственных за эффекты, и, кажется, что они различны“, — сказал соавтор исследования Дэвид Э. Ольсон, директор Института психоделиков и нейротерапии (IPN) и профессор химии и биохимии и молекулярной медицины. „Это важное механистическое исследование, которое подтверждает наши ранние результаты.“

Хотя результаты предлагают новые идеи о том, как психоделики работают в мозге, исследователи отмечают, что их исследование имеет некоторые ограничения. Работа проводилась на мышах, и хотя тесты на захоронение мраморов и лабиринтах широко используются для изучения тревожности, они не могут полностью отразить человеческий опыт. Кроме того, система маркировки, использованная в исследовании, маркирует только активированные нейроны, а не те, которые подавлены, которые также могут играть роль в формировании поведения.

Еще одно ограничение — использование самого DOI. Хотя он имеет много свойств, схожих с другими классическими психоделиками, он не рассматривается для терапевтического использования у человека. «Хотя DOI является мощным психоделиком, его не исследуют как потенциальный терапевтический препарат в клинике. Таким образом, результаты здесь сосредоточены на разделении основных механизмов цепей этого важного класса препаратов», — сказала Ким.

Исследователи предполагают, что различные поведенческие эффекты могут возникнуть от различных популяций нейронов, даже если они активируются одним и тем же соединением. Будущие исследования будут направлены на дальнейшую картографию этих цепей и определение, как изменения в активности, пластичности и экспрессии генов способствуют долгосрочным улучшениям в настроении и тревожности.

„Понимание, какие нейронные цепи активируют психоделики для вызова своих эффектов, — это тот вид базовой науки, который необходим для разработки целевых терапий с лучшими профилями безопасности“, — сказал Ольсон.

Исследование под названием "Изоляция нейронов, реагирующих на психоделики, лежащих в основе анксиолитических состояний поведения" было написано Дж. Мюиром, С. Лином, И. К. Ааррестадом, Х. Р. Дэниелсом, Дж. Ма, Л. Тянем, Д. Е. Ольсоном и С. К. Ким.