Хевин спасает стареющие умы: белок, на который стоит положиться

Может ли этот натуральный белок стать ключом к восстановлению памяти, утраченной с возрастом? Новое исследование, опубликованное в журнале Aging Cell, выявило многообещающую молекулу, способную помочь в борьбе с угасанием памяти, связанным как со старением, так и с болезнью Альцгеймера. Ученые обнаружили, что увеличение уровня белка под названием Хевин, секретируемого астроцитами (поддерживающими клетками в мозге), улучшило память и обучение у средневозрастных мышей. Интервенция сработала и на здоровых животных, и на животных, генетически модифицированных для имитации болезни Альцгеймера, и при этом не повлияла на накопление амилоидных бляшек, характерного признака этого состояния. Исследователи, работающие в Федеральном университете Рио-де-Жанейро и Университете Сан-Паулу в Бразилии, были вдохновлены растущими данными о том, что астроциты играют недооцененную роль в здоровье мозга. Исторически исследования болезни Альцгеймера сосредоточивались на нейронах и накоплении амилоидных бета-бляшек. Но в последние годы исследования показали, что астроциты помогают регулировать формирование и стабильность синапсов, и их дисфункция может способствовать когнитивным нарушениям. Это исследование было направлено на изучение того, как секретируемый астроцитами белок Хевин может влиять на стареющий мозг. "Я посвятил большую часть своей жизни изучению того, как мозг работает на молекулярном уровне, что заставило меня задуматься: что же происходит там, когда мы становимся старше, что влияет на его нормальное функционирование? Этот вопрос определяет большинство моих проектов сегодня", — сказал автор исследования Филипе Кабрал-Миранда, научный сотрудник Федерального университета Рио-де-Жанейро. Чтобы проверить это, исследователи изучили выражение Хевина в мозговой ткани как у пациентов с болезнью Альцгеймера, так и у здоровых контролей. Они обнаружили, что уровни Хевина были значительно ниже в мозгах людей с болезнью Альцгеймера, особенно в астроцитах, относящихся к этому заболеванию. Эти результаты были подтверждены в модели мышей, известной как APP/PSEN, которая демонстрирует потерю памяти и накопление бляшек. Как у людей, так и у мышей, уровни Хевина, по сути, были снижены в тех областях мозга, которые важны для памяти. Основываясь на этом наблюдении, исследователи разработали эксперимент по увеличению продуцирования Хевина конкретно в астроцитах гиппокампа мышей. Они использовали аденовирусный вектор (AAV), чтобы доставить ген для Хевина с промотором, который активируется только в астроцитах. Ген было введено непосредственно в гиппокамп, мозговую область, критическую для памяти. Это было сделано как на диких мышах, так и на мышах модели Альцгеймера APP/PSEN в среднем возрасте. После одного или шести месяцев увеличенной экспрессии Хевина, мыши прошли ряд поведенческих тестов, направленных на оценку различных форм памяти. К ним относились тест на распознавание новых объектов, лабиринт Барнса для пространственного обучения и задача на определение нового расположения объектов. Везде, где уровни астроцитарного Хевина были повышены, мыши показали значительно лучшие результаты, чем контрольные. Они лучше запоминали расположение объектов и лучше ориентировались в пространстве, и они проявляли больший интерес к новым стимулам. "Сначала мы проверяли, может ли искусственная генетическая манипуляция в мозге предотвратить негативные признаки болезни Альцгеймера, используя животную модель", — сказал Кабрал-Миранда. "К нашему удивлению, эти вмешательства также могут принести пользу старым животным без болезни Альцгеймера! Другими словами, мы нашли молекулу-мишень, которая могла бы повлиять как на патологическое, так и на нормальное старение мозга у млекопитающих." Эти когнитивные улучшения произошли, даже несмотря на то, что бремя амилоидных бляшек в мозгах мышей модели Альцгеймера осталось неизменным. Используя иммунофлуоресцентную визуализацию, исследователи подтвердили, что Хевин не уменьшал количество или размер бета-амилоидных бляшек. Это говорит о том, что улучшение когнитивных функций произошло за счет других механизмов, скорее всего, связанных со структурой и функцией синапсов. "Мы обнаружили, что наше лечение облегчило когнитивный упадок, связанный со старостью, но не повлияло на появление бета-амилоидных бляшек, которые являются одним из "знак качества" болезни Альцгеймера и полагается, что она является одной из её основных причин", — сказал Кабрал-Миранда. "Наши данные указывают на то, что мы можем улучшить когнитивный упадок при болезни, используя альтернативные механизмы." Чтобы понять эти механизмы, команда провела протеомный анализ гиппокампа у обработанных и необработанных мышей. Они обнаружили, что повышенная экспрессия Хевина изменила уровни множества белков, участвующих в синаптическом сигнализировании, развитии дендритов и динамике цитоскелета. У мышей модели Альцгеймера Хевин увеличил экспрессию белков, связанных с химической модификацией синапсов, таких как Shank3, Cask и Ntrk2, основные участники, отвечающие за поддержание и стабилизацию синапсов. У диких мышей воздействие этих белков было более связано с организацией актиновых нитей и высвобождением нейромедиаторов. Конфокальная микроскопия показала, что возросло соположение пресинаптических и постсинаптических белков в гиппокампе мышей с повышенными уровнями Хевина. Это предполагает более сильные или более зрелые синапсы, что соответствует наблюдаемым поведенческим улучшениям. Интересно, что набор белков, на которые повлиял Хевин, различался между моделью Альцгеймера и дикими мышами, что подразумевает, что белок оказывает свои благоприятные эффекты через различные биологические пути в зависимости от состояния мозга. Чтобы оценить, имеют ли эти результаты значение для людей, исследователи проанализировали данные по экспрессии генов у пациентов с болезнью Альцгеймера и обнаружили, что уровни Хевина в мозговой ткани положительно коррелируют с уровнем экспрессии нескольких ключевых синаптических генов. Это подтверждает идею о том, что Хевин поддерживает здоровую функцию мозга, регулируя синаптические компоненты. Исследование представляет Хевин как многообещающего кандидата на терапии, направленные на борьбу с когнитивным упадком. Поскольку Хевин секреируется астроцитами и может косвенно влиять на нейроны, возможно разработать препараты, которые стимулируют его продукцию или имитируют его действия. Одна из сложностей будет заключаться в создании соединений, которые могут пересекать гематоэнцефалический барьер и поддерживать благоприятные действия Хевина без нежелательных побочных эффектов. Полученные результаты показывают, что "возможно фармакологическим образом улучшить некоторые аспекты старения мозга, и в ближайшем будущем мы сможем задержать когнитивный упадок, используя эти стратегии", — сказал Кабрал-Миранда. "Хевин – это хорошо известная молекула, вовлеченная в нейропластичность. Он естественно секретируется клетками центральной нервной системы, которые поддерживают функционирование нейронов и известны как астроциты. Мы обнаружили, что чрезмерное производство Хевина способно компенсировать когнитивные недостатки у пожилых животных, улучшая качество синапсов у этих грызунов", — добавила Флавия Алкантара Гомес, руководитель лаборатории клеточной нейробиологии Института биомедицинских наук. Но исследователи подчеркивают, что это ранняя стадия работы на мышах, и впереди долгий путь, прежде чем какие-либо применения для человека станут доступны. Тем не менее, их результаты ставят под сомнение доминирующую точку зрения о том, что уменьшение амилоидных бляшек является ключом к обратитию симптомов болезни Альцгеймера. Вместо этого их работа подчеркивает потенциал терапии, направленной на глии, и более широкий подход к лечению возрастных когнитивных упадков. Некоторые ограничения исследования включают его зависимость от моделей животных и инвазивные методы доставки генов. Хотя модель мышей APP/PSEN захватывает несколько аспектов болезни Альцгеймера, она не в полной мере воспроизводит сложность человеческого состояния. Более того, метод AAV, используемый для увеличения Хевина, на данный момент не является практическим для клинического применения. Будущие исследования должны выяснить, могут ли терапии на основе Хевина быть доставлены системно, могут ли уровни Хевина в крови или спинномозговой жидкости служить биомаркерами когнитивного упадка и как ведет себя эта молекула на различных стадиях старения и нейродегенерации. "Мы провели анализ, который показал, что молекулы, на которые повлияло наше лечение, также наблюдались в образцах человеческого мозга, что указывает на то, что это сильно связано с когнитивным упадком у человека", — заметил Кабрал-Миранда. "Тем не менее, важно подчеркнуть, что наши данные предварительной клинической стадии получены на животных моделях (мышах), и дальнейшие исследования должны быть проведены с использованием человеческих когор, чтобы подтвердить их. Также важно отметить, что молекула Хевин несколько трудна для преобразования в эффективный препарат, хотя наше исследование указало путь к созданию более эффективных лекарств для деменции." Исследователи в настоящее время изучают, меняются ли уровни Хевина в крови у пожилых людей и может ли такая изменчивость помочь предсказать когнитивный упадок или болезнь Альцгеймера. Они также надеются понять, как астроциты различаются в разных областях мозга и как это разнообразие влияет на здоровье синапсов. "Наша цель — изучить, меняются ли уровни этой молекулы в крови пожилых людей с целью определить, может ли она использоваться как более точный тест на болезнь Альцгеймера и другие формы деменции," — сказал Кабрал-Миранда. "Конечно, в будущем возможно разработать препараты, которые имеют такой же эффект как Хевин. Однако пока основное преимущество этой работы — более глубокое понимание клеточных и молекулярных механизмов болезни Альцгеймера и процесса старения. Оригинальность заключается в понимании роли астроцитов в этом процессе. Мы отвлекли внимание от нейронов, проливая свет на роль астроцитов, которые, как показано, также могут стать объектом новых стратегий лечения болезни Альцгеймера и когнитивной недостаточности", — сказала Гомес. Исследование "Астроцитарный Хевин/SPARCL-1 регулирует когнитивный упадок при патологии и нормальном старении мозга" было написано Филипом Кабрал-Мирандой, Анной Паулой Бергамо Араужо, Даниилом Бильчесом Мединасом и Флавией Карвальо Алкантара Гомес.