Мыши, стрессы и психоделики: Как 5-MeO-DMT улучшает жизнь мышей в стрессах

Единственная доза 5-MeO-DMT изменяет экспрессию генов в мозге и снижает поведение, подобное тревоге, у стресстросованных мышей. Новое исследование, опубликованное в Molecular Psychiatry, предполагает, что быстро действующее психоделическое соединение 5-MeO-DMT может снижать тревожное поведение у стресстросованных мышей, одновременно изменяя экспрессию генов, связанных с нейронной активностью в определенных зонах мозга. Исследование показало, что одна доза 5-MeO-DMT изменяла экспрессию генов немедленного раннего ответа и влияла на поведенческие реакции в течение пяти дней, предоставляя информацию о том, как это соединение может работать на молекулярном уровне.

5-MeO-DMT, коротко от 5-метокси-N,N-диметилтриптамина, — мощное психоделическое вещество, структурно связанное с DMT. Оно встречается в некоторых растениях и в яде жабы Incilius alvarius и недавно привлекло внимание благодаря своим быстрым, интенсивным и кратковременным психологическим эффектам. В клинических условиях 5-MeO-DMT исследуется на предмет его потенциального применения для лечения депрессии, тревожности и зависимости.

Это соединение известно своим воздействием на серотониновые рецепторы в мозге, однако, в отличие от других психоделиков, таких как ЛСД или псилоцибин, оно более сильно связывается с рецептором 5-HT1A, который обычно связан с противотревожными эффектами. Несмотря на растущий интерес, мало что известно о биологических изменениях, которые оно вызывает в мозге.

Чтобы лучше понять, как 5-MeO-DMT влияет на мозг и поведение, исследователи из Института мозга Федерального университета Риу-Гранди-ду-Норте в Бразилии ввели высокую дозу 5-MeO-DMT самцам мышей и проанализировали как их экспрессию генов, так и поведенческие реакции. Команда сосредоточилась на зонах мозга, вовлеченных в тревогу и эмоции, включая переднюю поясную кору, базолатеральную амигдалу и вентральный гиппокамп. Эти области являются частью более широкой сети, регулирующей страх, эмоциональные реакции и стресс.

В исследовании участвовали несколько групп мышей. Некоторые получили единожды дозу 5-MeO-DMT и были умерщвлены в разное время — через один час, пять часов или пять дней, чтобы проанализировать их мозговой материал с помощью лазерной микродисекции и количественной ПЦР для измерения уровней экспрессии генов.

Исследователи изучили несколько генов, известных своим участием в синаптической пластичности и нейронной активности, включая Arc, Zif268, BDNF, CREB, NR2A, mTORC1, TRIP8b и NFkB. В другой группе мышей тестировалось поведение, похожее на тревожное, с использованием двух распространенных экспериментальных инструментов: поднятого плюс лабиринта и открытого теста на поле. Третьей группе была проведена стрессовая процедура удержания, чтобы проверить, как 5-MeO-DMT влияет на поведение под острым стрессом.

Одним из основных выводов было то, что 5-MeO-DMT вызвал значительные изменения в экспрессии немедленных ранних генов — особенно Arc и Zif268 — в передней поясной коре, базолатеральной амигдале и вентральном гиппокампе. Эти гены быстро активируются в нейронах и участвуют в обучении, памяти и синаптическом ремоделировании. Через час после обработки уровень экспрессии Arc увеличился в передней поясной коре и базолатеральной амигдале, но снизился в вентральном гиппокампе. Уровень Zif268 повысился только в базолатеральной амигдале.

Через пять часов после обработки исследователи наблюдали снижение уровня экспрессии NR2A, гена, связанного с глутаматным сигнализированием, в вентральном гиппокампе. Это было примечательно, поскольку NR2A ассоциируется с возбудительной синаптической активностью и процессами обучения. Интересно, что значительных изменений в экспрессии нескольких изученных генов, связанных с пластичностью, таких как BDNF или CREB, не было замечено в любой момент времени. Это предполагает, что 5-MeO-DMT может оказывать свое воздействие через менее традиционные молекулярные пути.

Через пять дней после обработки единственным значительным долговременным изменением было увеличение экспрессии TRIP8b в вентральном гиппокампе. Этот ген помогает регулировать ионные каналы, участвующие в контроле возбудимости нейронов и был вовлечен в регуляцию настроения и антидепрессивные эффекты. Никаких изменений в зубчатом ядре или других генах в этот поздний период не наблюдалось, что предполагает, что эффекты 5-MeO-DMT на экспрессию генов специфичны для региона и краткосрочны.

Что касается поведения, то мыши, обработанные 5-MeO-DMT, показали смешанные результаты. В лаборатории поднятого плюс, которая измеряет готовность исследовать открытые, незащищенные пространства, мыши, получившие 5-MeO-DMT пять дней назад, чаще заходили на открытые участки, чем мыши, получившие солевой раствор, что указывает на снижение тревожности. Однако в открытом тесте на поле те же самые мыши меньше времени проводили в центральной области, что обычно ассоциируется с увеличением тревоги. Это несоответствие вызвало вопросы о том, имеет ли 5-MeO-DMT контекст-зависимые поведенческие эффекты или влияет на общую подвижность.

Чтобы прояснить эти выводы, исследователи изучили мышей, подвергнутых стрессовому испытанию. Когда мыши получали 5-MeO-DMT за пять дней до прохождения 20-минутного стрессового удержания, они показали значительно более низкие исходные уровни кортикостерона, основного стрессового гормона у грызунов. После стресса эти мыши проводили больше времени на открытых участках поднятого плюс и в центре открытого поля — оба считаются признаками снижения поведения, напоминающего тревогу. Эти результаты предполагают, что 5-MeO-DMT может увеличить стрессоустойчивость, возможно, модифицируя систему стрессовых гормонов и связанные нейронные пути.

Дополнительный анализ поведения изучал конкретные исследовательские действия, такие как наклоны головы за краями лабиринта. В разных группах мыши, обработанные 5-MeO-DMT, показывали больше ненаказанных наклонов головы и меньше защищенных, что согласуется со снижением тревоги. Эти эффекты наблюдались как у нестрессированных мышей, так и у тех, кто прошел стресс, что подтверждает идею о том, что 5-MeO-DMT влияет на поведение, напоминающее тревогу, в течение длительного времени.

Исследование имеет несколько ограничений. Оно сосредоточилось только на самцах, поэтому неясно, применимы ли результаты к самкам. Исследователи также измеряли только уровни мРНК, а не фактические белки, производимые генами. Поскольку многие биологические эффекты зависят от активности белка, будущие исследования должны проверить, переводятся ли изменения в экспрессии генов в функциональные изменения на уровне белка. Кроме того, хотя исследователи выбрали одну высокую дозу на основе предыдущей работы, эффекты дозы не были проверены в этом исследовании.

Несмотря на эти ограничения, результаты дополняют растущее количество доказательств того, что серотонинергические психоделики могут вызывать долговременные изменения в мозговой функции и поведении после всего лишь одной подачи. В частности, 5-MeO-DMT, похоже, действует через нетрадиционные пути, возможно, вовлекаясь в свою высокую аффинность к рецептору 5-HT1A или его взаимодействия с другими мишенями, такими как рецептор сигма-1.

Исследование, "Серотонинергический психоделик 5-MeO-DMT изменяет экспрессию генов, связанных с пластичностью, и вызывает анксиолитические эффекты у стресстросованных мышей", было написано Маргарет Ногейрой, Дайаной К. Феррейра Голберт, Ричардсоном Менезесом, Раиссой Нобреога де Алмейдой, Николь Л. Гальвано-Коэльо, Андрессой Н. Сироки, Тиаго З. Лимой, Хелтоном Маией, Катариной Э. Леао и Ричардсоном Н. Леао.