Как эскитамнот нашёл общий язык с эндоканнабидами и что из этого вышло?

Новое исследование, опубликованное в журнале Neuroscience, дает представление о том, как хроническое лечение эскитамномом, широко назначаемым антидепрессантом, может обратить вспять поведение тревожности и отчаяния у подростковых крыс, которые испытали ранний стресс в жизни. Исследование также предполагает, что эти поведенческие изменения могут быть связаны с изменениями в эндоканнабинидной системе мозга, нейромодуляторной сети, участвующей в регуляции стресса и обработке эмоций.

Эскитамнот принадлежит к классу антидепрессантов, известных как ингибиторы обратного захвата серотонина, и является одним из немногих препаратов, одобренных для использования у подростков. Однако его точное воздействие на развивающийся мозг все еще находится под исследованием. В этом новом исследовании ученые изучили, как препарат влияет на поведение и химию мозга у самцов крыс, которые пережили разлуку с матерью — широко используемую модель ранних жизненных трудностей, имитирующую аспекты детского пренебрежения.

Исследовательская группа сосредоточилась на эндоканнабинной системе, которая включает каннабиноидные рецепторы (такие как CB1), эндоканнабинды, такие как анандамид, и ферменты, которые регулируют их синтез и распад. Эта система играет важную роль в регуляции эмоций, реакциях на стресс и настроении и считается потенциальной целью для новых методов лечения депрессии и тревожности.

Поскольку депрессия и тревожность становятся все более распространенными у молодежи — а текущие методы лечения часто показывают ограниченную эффективность — исследователи стремятся определить новые биологические системы, которые могут помочь улучшить терапию. Эндоканнабинная система вызывает особый интерес, так как, похоже, она изменяется под воздействием раннего стресса и может взаимодействовать с антидепрессантной терапией.

В этом исследовании детеныши крыс были отделены от матерей на шесть часов в день на протяжении периода с 2 по 15 постнатальный день. Этот период соответствует уязвимому развитию и уже показал, что он нарушает систему стресса и регуляции эмоций в более позднем возрасте. После отлучения от матери самцов крыс разделили на четыре группы: некоторые подвергались разлуке с матерью, а другие нет, и в каждой группе половина получала ежедневные инъекции эскитамнома в течение подросткового возраста (с 35 по 55 день), в то время как другие получали солевой раствор.

Чтобы оценить поведенческие эффекты, исследователи использовали три теста в позднем подростковом возрасте: тест с повышенным плюс-лабиринтом (который измеряет поведение, связанное с тревожностью), открытое поле (которое также оценивает тревожность и исследовательское поведение) и принудительное купание (стандартный метод для оценки поведенческого отчаяния или депрессивного поведения у животных). После тестирования ткани мозга были проанализированы для измерения изменений в экспрессии генов и белков, вовлеченных в эндоканнабинную систему.

Поведенческие тесты показали, что крысы, подвергшиеся раннему стрессу, проявили признаки тревожности и отчаяния. В тесте с повышенным плюс-лабиринтом эти крысы провели меньше времени в открытых руках — показателе большой тревожности. Они также показали меньше времени на груминге и менее исследовательское поведение в тесте с открытым полем, а также более короткую задержку до неподвижности в принудительном купании, что указывает на большую уязвимость к поведению отчаяния.

Однако при лечении эскитамномом эти крысы, подвергшиеся стрессу, продемонстрировали заметное поведенческое улучшение. Они провели больше времени в открытых руках лабиринта, больше времени в центре открытого поля и проявили поведение груминга, близкое к поведению контрольных крыс. Эскитамнот также увеличил время, необходимое для того, чтобы они стали неподвижными в тесте принудительного купания, что свидетельствует о снижении поведения, связанного с отчаянием.

Чтобы понять биологические механизмы, исследователи изучили экспрессию трех ключевых генов в эндоканнабинной системе: Cb1r (кодирует рецептор CB1), Faah (кодирует фермент, который разлагает анандамид) и Napepld (кодирует фермент, который производит анандамид). Эти гены были исследованы в амигдале, гиппокампе, гипоталамусе и префронтальной коре — областях мозга, участвующих в регуляции настроения и реакциях на стресс.

Они обнаружили, что лечение эскитамномом значительно снизило экспрессию этих генов в амигдале и гиппокампе, особенно у крыс, подвергшихся стрессу. Эти изменения предполагают, что эскитамнот может модулировать активность эндоканнабинной системы в этих областях, потенциально способствуя своим поведенческим эффектам. Однако эти изменения были зарегистрированы только на уровне экспрессии генов. Когда исследователи изучили соответствующие уровни белков, они не нашли статистически значительных различий. Это несоответствие свидетельствует о том, что хотя препарат влияет на активность генов, эти изменения могут не всегда приводить к соответствующим изменениям в производстве белка — по крайней мере, не в то время, которое было исследовано.

Исследователи предполагают, что это несоответствие может быть объяснено другими регуляторными механизмами, такими как активность микроРНК, которые могут мешать переводить мРНК в белок. Предыдущие исследования показали, что ранний стресс может изменить выражение микроРНК в мозге, и возможно, что эскитамнот не полностью отменяет эти эффекты.

Исследование добавляет к нарастающим доказательствам того, что эндоканнабинная система играет роль в том, как ранний стресс формирует развитие мозга и эмоциональное поведение. Оно также поднимает возможность того, что антидепрессанты, такие как эскитамнот, могут действовать, отчасти, влияя на эту систему — особенно в подростковом возрасте, периоде, отмеченном значительными изменениями в связях и химии мозга.

Как и во всех исследованиях, однако, есть ограничения, которые следует отметить. Исследование измеряло экспрессию генов и белков только в одной точке времени, 24 часа после последней дозы эскитамнома. Возможно, что динамичные или задержанные изменения происходят, которые не были захвачены в этом анализе. Кроме того, исследование сосредоточилось только на самцах крыс, хотя известно, что половые различия влияют как на риск депрессии, так и на функционирование эндоканнабинной системы.

Будущие исследования должны изучить временные рамки этих молекулярных изменений, исследовать активность белков на нескольких временных точках и сравнить результаты между самцами и самками. Понимание того, как ранний стресс перестраивает эндоканнабинную систему — и как такие препараты, как эскитамнот, могут помочь её откалибровать — в конечном итоге может привести к более эффективным и персонализированным методам лечения депрессии и тревожности у молодежи.

Исследование под названием «Эскитамнот обращает поведение, схожее с тревожностью и отчаянием и влияет на экспрессию генов, связанных с эндоканнабиноидами, в мозге подростковых самцов крыс, подвергшихся раннему стрессу», было написано Йонасом Драгонном, Миłosзом Голышны, Михаилом Зелиньским, Катажиной Попиолетек-Барчик, Катажиной Старович и Эвой Обухович.