Генетические часы: когда забудешь, не дождавшись 65?

Новые исследования, опубликованные в журнале Molecular Neurodegeneration, показали, что мутации в трех генах, известных как причины семейной формы болезни Альцгеймера, могут предсказать, когда начнутся симптомы заболевания. Изучая, как эти мутации влияют на выработку пептидов амилоид-бета в головном мозге, ученые выяснили, что каждая мутация действует как молекулярные часы, сдвигая возраст, в котором у людей развивается деменция. Эти результаты дают более глубокое понимание болезни и могут помочь врачам лучше предсказать начало заболевания и разработать целевые методы лечения.
Хотя большинство случаев болезни Альцгеймера появляются спорадически в пожилом возрасте, небольшая часть людей унаследует мутации генов, которые почти гарантируют раннее начало деменции. Эти семейные случаи обычно связаны с мутациями в одном из трех генов: PSEN1, PSEN2 или APP. Люди с этими мутациями обычно начинают проявлять симптомы задолго до 65 лет. Изучение этой формы болезни Альцгеймера помогает исследователям понять биологические процессы, стоящие за заболеванием, и открывает двери для возможных вмешательств.
Команда под руководством профессора Лусии Чавес Гутьеррес из VIB-KU Leuven ранее показала, что мутации в PSEN1 влияют на время появления симптомов болезнь Альцгеймера за счет их воздействий на гамма-секретазу — комплекс ферментов, обрабатывающий белок APP в фрагменты, известные как пептиды амилоид-бета. Эти пептиды накапливаются в мозге и образуют липкие бляшки, являющиеся отличительной чертой патологии Альцгеймера. В текущем исследовании ученые расширили свои исследования и на мутации в PSEN2 и трансмембранном регионе APP, стремясь понять, могут ли аналогичные молекулярные изменения предсказать, когда начнутся симптомы.
Для этого исследователи провели биохимический анализ 28 мутаций в PSEN2 и 19 мутаций в гене APP. В их число входили мутации, известные как патогенные, а также другие с неясной или доброкачественной значимостью. Команда внедрила эти мутации в клеточные модели и измерила, как они повлияли на выработку различных типов пептидов амилоид-бета. Особенно они сосредоточились на соотношении более коротких, менее вредных пептидов к более длинным, более токсичным. Это соотношение известно тем, что оно влияет на вероятность и скорость образования бляшек в мозге.
Результаты были впечатляющими. Для PSEN2 и APP изменения в соотношении пептидов соответствовали возрасту, в котором люди начали проявлять симптомы болезни Альцгеймера. Другими словами, чем больше сдвиг в сторону выработки вредных пептидов, тем раньше начинались симптомы. Эти взаимосвязи были линейными, что означало, что даже небольшие изменения в балансе пептидов могли предсказать значительные изменения в том, когда появлялись симптомы. Для мутаций PSEN2 корреляция объясняла около половины вариации в возрасте начала; для APP корреляция была еще сильнее.
Интересно, что хотя мутации PSEN1, PSEN2 и APP нарушали обработку пептидов похожими способами, они не вызывали симптомы в одно и то же время. В среднем мутации PSEN2 приводили к заболеванию на 27 лет позже, чем мутации PSEN1, а мутации APP задерживали начало приблизительно на 8 лет. Эти различия предполагают, что каждый ген вносит свой вклад в прогрессирование заболевания по-разному, возможно, из-за различий в том, где и как эти белки функционируют в клетках мозга.
В некоторых случаях предсказанный возраст начала на основе соотношений пептидов не совпадал с тем, что наблюдалось у пациентов. Этот разрыв был особенно заметен у носителей PSEN2 и APP. Некоторые люди начали проявлять симптомы раньше или позже ожидаемого, что могло быть связано с другими генетическими или экологическими факторами, влияющими на начало заболевания. Например, в некоторых семьях с одной и той же мутацией члены могли проявлять симптомы за десятилетия до или после других. Эти вариации могут указывать на защитные или вредные модификаторы заболевания — факторы, которые еще не полностью поняты, но которые могут открыть новые двери для терапии.
Исследование также изучало один конкретный выброс: крайне инактивирующие мутации в PSEN1. Эти мутации ожидались как высокопатогенные, поскольку они вызывали значительный сдвиг к токсичной выработке пептидов. Тем не менее, неожиданно они были связаны с задержкой начала симптомов болезни Альцгеймера. Это парадокс можно объяснить тем, что эти мутации также снижают общее количество вырабатываемого пептида, что частично компенсирует их вредные эффекты. Это открытие поднимает вопрос о том, может ли просто изменение количества ферментативной активности — не только качества пептидных продуктов — влиять на временные рамки болезни.
Исследователи использовали свои модели соотношения пептидов для предсказания возраста начала для каждой мутации, а затем сопоставили эти предсказания с фактическими клиническими данными. Хотя модели хорошо работали во многих случаях, они также выявили значительные выбросы. Эти несоответствия предполагают, что другие механизмы, такие как изменения в экспрессии генов или сплайсинг РНК, могут влиять на то, сколько мутантного белка создается в мозге. Например, некоторые мутации PSEN2 показали меньшую стабильность или экспрессию вредного аллеля, что может объяснить, почему симптомы возникали позже, чем ожидалось.
В случае APP некоторые мутации не только изменяли соотношение пептидов, но и повышали тенденцию этих пептидов к агрегации. Это свойство агрегации, особенно в мутациях, затрагивающих специфические аминокислотные позиции, может ускорить образование бляшек независимо от сдвигов соотношения. Эти дополнительные факторы могут объяснить, почему некоторые люди начали проявлять симптомы гораздо раньше, чем предсказывалось лишь на основе активности гамма-секретазы.
Сравнивая все три гена — PSEN1, PSEN2 и APP — исследование предложило единый модель семейной болезни Альцгеймера. Все три показывают линейную зависимость между молекулярными изменениями и началом симптомов, но каждый имеет свою отличительную базу в зависимости от объема вклада каждого гена в выработку амилоид-бета. Эти знания предполагают, что даже небольшие терапевтические изменения в балансе пептидов могут значительно замедлить начало заболеваний. Например, изменение соотношения пептидов всего на 12% теоретически могло бы задержать начало на пять лет в некоторых случаях.
Исследование предоставляет надежду на разработку целевых методов лечения. Модуляторы активности гамма-секретазы, которые способствуют выработке более коротких, менее токсичных пептидов, в настоящее время находятся на стадии разработки. Эти препараты могут потенциально замедлить или предотвратить болезнь Альцгеймера у людей с высоким генетическим риском и, возможно, даже в более широкой популяции с спорадическими формами заболевания.
Исследование "Спектр дисфункции γ-секретазы как универсальный предсказатель возраста начала ADAD в генах PSEN1, PSEN2 и APP" было написано Сарой Гутиеррез Фернандес, Кристиной Ган Орией, Дитером Пети, Вимом Аннаерт, Джоном М. Рингманом, Ником С. Фоксом, Натали С. Райан и Лусией Чавес Гутьеррез.