Как ваша печень и мозг дружат друг с другом

Новое исследование, опубликованное в Journal of Physiology, показывает, что выработка кетонов в печени имеет критическое значение для поддержания здоровья мозга, особенно во время физической активности. Исследователи из Университета Миссури обнаружили, что когда клетки печени не могут производить кетоны, у крыс наблюдаются ухудшения памяти и снижение функции митохондрий в мозге. Однако регулярные endurance-упражнения могут обратить эти негативные эффекты, восстанавливая когнитивные функции и здоровье митохондрий. Эти результаты открывают новые горизонты в понимании того, как обмен веществ в печени поддерживает мозг.

Ученые давно знают, что физическая активность улучшает когнитивные функции и помогает сохранить мозг от старения и заболеваний. Эта польза связана с увеличением нейрогенеза, синаптической пластичности и улучшением здоровья митохондрий.

Одним из предполагаемых факторов этих эффектов являются кетоновые тела — молекулы, вырабатываемые печенью во время голодания или физических нагрузок, которые могут служить альтернативным источником энергии для мозга. Наиболее распространенным из них является бета-гидроксимасляная кислота, которая, как показано, снижает окислительный стресс, улучшает митохондриальное дыхание и способствует синаптической пластичности. Несмотря на это, прямую роль кетонов, производимых печенью, в осуществлении когнитивных эффектов упражнений не изучили в полной мере.

«Печень производит кетоны в качестве альтернативного источника топлива, особенно во время упражнений. Поскольку известно, что и физические упражнения, и кетоны полезны для здоровья мозга, мы хотели выяснить, помогает ли физическая активность мозгу, увеличивая уровень кетонов. Это может привести к новым способам защиты от заболеваний мозга, таких как болезнь Альцгеймера», — объяснил профессор Р. Скотт Ректор и постдокторский исследователь Тейлор Келти.

Чтобы устранить этот пробел, исследователи использовали вирусную технику для снижения экспрессии ключевого фермента, участвующего в выработке кетонов — 3-гидроксиметилглутарил-КоА синтазы 2 (HMGCS2) — в печени здоровых 6-месячных самок крыс. Этот фермент катализирует первый шаг в кетогенезе. Снижая его уровень, ученые смогли выяснить, что происходит с мозгом, когда печень больше не может производить кетоны во время физической активности.

Крыс разделили на несколько групп. Некоторые были сидячими, в то время как другие выполняли либо однократный забег на беговой дорожке, либо 4-недельную программу выносливости. Команда измерила уровень кетонов в крови, изолировала митохондрии из лобной коры, провела анализы белков мозговой ткани и протестировала пространственную память животных с помощью Y-лабиринта. Дополнительные ин витро эксперименты были проведены на нейронных клетках для оценки митохондриального дыхания после генетической манипуляции метаболизмом кетонов.

Результаты показали, что как острые, так и хронические упражнения увеличивали уровень кетонов в крови через 1 и 48 часов после активности соответственно. Однако у крыс с печеночным специфическим снижением HMGCS2 эти увеличения были значительно уменьшены. Это подтвердило, что HMGCS2 необходим для выработки увеличения циркулирующих кетонов, которое обычно наблюдается после физической нагрузки.

Когда исследователи посмотрели на мозг, они обнаружили, что отсутствие выработки кетонов в печени привело к широкомасштабной дисфункции в лобной коре, особенно в митохондриальных процессах. Протеомные анализы выявили повышенные маркеры митохондриальной дисфункции, уменьшение активности в путях, связанных с окислительным фосфорилированием и производством энергии, и снижение экспрессии белков, участвующих в синаптической пластичности. Митохондрии, изолированные из мозгов крыс, продемонстрировали ухудшение дыхательной функции, особенно в энергетических комплексах цепи переноса электронов.

Когнитивно крыс с HMGCS2-натянутым выражением показали дефицит в пространственной памяти. В тесте с Y-лабиринтом они провели значительно меньше времени, исследуя новый проход лабиринта, что свидетельствует о нарушениях памяти. Примечательно, что эти нарушения наблюдались даже при отсутствии нейродегенеративного заболевания, что предполагает, что только снижение выработки кетонов в печени может нарушать функции мозга.

«Наше исследование показало, что естественное производство кетонов в организме важно для поддержания здоровья мозга. Оно помогает поддерживать память, обучаемость и здоровье энергетических фабрик мозга (митохондрий)», — рассказали Скотт и Келти изданию PsyPost.

Однако, одним из самых поразительных результатов стали крыс, подвергавшихся физической подготовке. Несмотря на нехватку выработки кетонов в печени, те, кто прошел четырехнедельную программу выносливости, продемонстрировали нормальную когнитивную функцию и восстановление митохондриальной функции мозга. Их протеомные подписи также выявили повышенные маркеры синаптической пластичности, включая пути, связанные с долговременной потенциацией и синаптогенезом. Иными словами, физическая активность компенсировала недостаток печеночных кетонов и восстановила связанные с ними нарушения мозга.

«Мы также обнаружили, что физические упражнения могут по-прежнему защищать мозг, даже когда способность печени производить кетоны подавлена, что может быть актуально для людей с заболеваниями печени, которые вызывают снижение выработки кетонов», — объяснили авторы.

Чтобы проверить, возникают ли аналогичные эффекты на клеточном уровне, исследователи провели эксперименты на клетках PC12 — нейроноподобных клетках, полученных из крыс. Снижение уровня фермента, необходимого для окисления кетонов в этих клетках, привело к снижению митохондриального дыхания, аналогично результатам in vivo. Эти результаты подтверждают идею о том, что мозг зависит не только от наличия кетонов, но и от способности нейронов использовать их для энергии.

Исследование предлагает несколько новых пониманий. Во-первых, демонстрирует, что выработка кетонов в печени во время физической активности не просто метаболический побочный эффект — она играет ключевую роль в здоровье мозга. Во-вторых, показывает, что даже когда выработка кетонов нарушена, физические упражнения могут по-прежнему спасать функции мозга, возможно, через альтернативные пути, связанные с другими молекулами, вызванными физической нагрузкой. Наконец, устанавливает прямую механистическую связь между обменом веществ в печени и производительностью митохондрий в мозге, что предполагает, что нарушения в функции печени могут способствовать когнитивному снижению.

«Мы изначально думали, что выработка кетонов в печени — это основная причина, почему физическая активность помогает мозгу», — отметили Скотт и Келти. «Мы ожидали, что если выработка кетонов будет снижена во время физической активности, здоровье мозга будет нарушено. Однако, похоже, что упражнения активируют запасные пути, которые усиливают здоровье мозга, даже когда выработка кетонов снижена.»

Но есть и некоторые ограничения, о которых стоит упомянуть. Исследование было сосредоточено исключительно на самках крыс, и результаты могут не полностью подходить для самцов или людей. Когнитивные тесты в первую очередь зависели от Y-лабиринта, который может быть менее чувствительным к улучшениям в когнитивных функциях, чем к дефицитам. Кроме того, хотя снижение HMGCS2 уменьшило уровень кетонов, оно не исключило их полностью, что оставляет открытой возможность, что другие источники кетонов или компенсаторные механизмы могли быть задействованы. Наконец, точные молекулярные сигналы, с помощью которых физические упражнения об обходят необходимость в выработке кетонов печенью, остаются неизвестными.

Исследователи надеются, что будущие исследования выяснят, как эти результаты могут быть отнесены к таким состояниям, как болезнь Альцгеймера, при которых наблюдаются как дисфункция печени, так и нарушения митохондрий. Они также предполагают, что стратегии, направленные на увеличение выработки кетонов печенью или улучшение способности мозга использовать кетоны, могут предложить новый путь для предотвращения или лечения нейродегенеративных расстройств.

«Наши результаты предполагают, что забота о печени и понимание метаболизма кетонов могут быть новым способом, чтобы помочь предотвратить или замедлить заболевания мозга», — отметили авторы. «Это исследование подчеркивает, насколько важны физические упражнения для здоровья мозга — особенно для людей, у которых может быть сниженная выработка кетонов из-за состояний печени, таких как стеатоз печени.»

Исследование «Когнитивные нарушения, вызванные нарушением гепатической кетогенеза, предотвращаются физической тренировкой» было написано Тейлором Дж. Келти, Натаном Р. Керром, Чихом Х. Чоу, Грейс Е. Шряк, Кристофером Л. Тейлором, Алексой А. Краузе, Александрой Р. Кнутсон, Джошем Бунтеном, Томом Е. Чайлдсом, Грейс М. Мерс, Райаном Дж. Дашеком, Патрицией Пухалско, Петером А. Кроуфордом, Джоном П. Тайтфолтом, Фрэнком У. Бутом и Р. Скоттом Ректором.