Освобождение от депрессии: как микродозы DOPR делают мышей счастливее

Малоизвестный психоделический наркотик показывает перспективы в лечении низкой мотивации при депрессии
Новое исследование, опубликованное в журнале Neuropharmacology, показало, что низкие дозы психоделического препарата под названием DOPR значительно повышали мотивацию у мышей с низким исходным уровнем мотивации, не вызывая признаков галлюциногенной активности. Полученные результаты предполагают, что микродозы психоделических соединений могут способствовать целеустремленному поведению в условиях низкой мотивации, что может открывать новый путь для лечения симптомов, таких как амотивация при депрессии, избегая интенсивных субъективных эффектов, обычно связанных с психоделиками.
Амотивированность — это отсутствие стремления к достижению вознаграждений или целей, и является распространенным и изнуряющим симптомом многих психиатрических расстройств, включая тяжелое депрессивное расстройство и шизофрению. Существующие методы лечения, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, часто не способны справляться с мотивационными дефицитами и требуют недель или месяцев, чтобы показать терапевтический эффект. Альтернативные терапевтические методы, такие как кетамин, обеспечивают более быстрое снятие симптомов, но не лишены побочных эффектов и ограничений.
В последнее время растет интерес к тому, что психоделики, такие как псилоцибин и ЛСД, могут предложить быстрое облегчение от депрессии. Однако эти препараты, как правило, вызывают сильные галлюциногенные эффекты, что ограничивает их широкое применение и делает необходимым наблюдение со стороны квалифицированных специалистов. Это привело ученых к исследованию потенциала "микродозирования" — администрирования психоделических препаратов в дозах, слишком низких для возникновения заметных психоделических переживаний, в качестве возможного обходного пути.
В этом исследовании ученые изучили, могут ли подгаллюциногенные дозы синтетического психоделика под названием 2,5-Диметокси-4-пропиламфетамин (DOPR) повысить мотивацию у мышей. DOPR структурно связан с другими психоделическими соединениями класса фенэтиламинов и известен тем, что активирует серотониновый рецептор 5-HT2A, который участвует в эффектах классических психоделиков. Целью было определить, может ли DOPR увеличить мотивационное поведение в дозах, не вызывающих психоделической активности.
Чтобы оценить мотивацию, группа использовала задачу, называемую прогрессивной задачей для определения предельного уровня усилий (PRBT), поведенческий тест, который измеряет, сколько усилий животное готово проявить для получения вознаграждения. Мышей обучали нажимать носом на предметы для того, чтобы получить капли сладкой жидкости. Число нажатий носом увеличивалось после каждых нескольких вознаграждений, и максимальное число попыток, которые мышь совершала до того, как остановилась, фиксировалось как "предельный уровень усилий". Этот тест используется как в исследованиях на животных, так и у людей в качестве прокси для мотивационного стремления.
Исследователи протестировали 80 мышей (половина из которых были самками) с использованием дизайна внутри субъекта. Каждой мыши давали несколько различных доз DOPR (от 0,0106 до 0,32 мг/кг) в нескольких тестовых сессиях. Для сравнения исследователи также вводили амфетамин, известный стимулятор, который повышает мотивацию. Отдельная группа мышей проверялась с использованием реакции головного подергивания (HTR), поведения у грызунов, используемого для оценки того, вызывает ли препарат галлюциногенные эффекты.
Результаты оказались поразительными. Мыши с низкой исходной мотивацией показали значительно повышенные показатели предельного уровня усилий после получения низких доз DOPR. Эффект был наиболее выражен при дозах 0,0106, 0,106 и 0,32 мг/кг. Примечательно, что высокоэффективные мыши не показали никаких изменений, что указывает на то, что эффекты препарата специфичны для тех, кто находится на низком уровне мотивации. Эта закономерность напоминала эффекты амфетамина, который также повышал мотивацию только у низкоэффективных мышей.
Чтобы оценить, вызвали ли эти же дозы DOPR психоделическую активность, группа измерила реакции головного подергивания в отдельном эксперименте. Это поведение, обычно используемое в исследованиях на грызунах, предсказывает, вызовет ли препарат галлюциногенные эффекты у людей. Исследователи обнаружили, что DOPR вызывал значительное подергивание головы только при дозах 0,1 мг/кг и выше. Наименьшая доза, которая была протестирована, 0,01 мг/кг, одна из доз, увеличивающих мотивацию, не вызывала заметного увеличения HTR. Это предполагает, что мотивационные преимущества, наблюдаемые при низких дозах, происходили без активации полного спектра психоделических эффектов.
Чтобы лучше понять, как DOPR работает на молекулярном уровне, исследователи провели дополнительные фармакологические тесты. Эти тесты показали, что DOPR действует как мощный агонист на рецептор 5-HT2A, аналогично другим психоделическим препаратам, но с ограниченной активностью на других подтипах серотониновых рецепторов, таких как 5-HT1A. Эта селективность рецепторов может сделать DOPR особенно полезным для изоляции терапевтических аспектов психоделиков от их более разрушительных галлюциногенных эффектов.
Важно отметить, что это исследование предлагает доклинические доказательства того, что микродозы психоделиков могут вызывать целенаправленные поведенческие преимущества — конкретно у субъектов с низким уровнем мотивации — без побочных эффектов, обычно связанных с высокими дозами. Это поддерживает возможность того, что психоделики могут лечить амотивированность, связанную с депрессией, через механизмы, которые отделены от измененных состояний сознания, которые они обычно индукцируют.
Однако исследователи отмечают несколько ограничений. Хотя прогрессивная задача по определению уровня усилий широко используется для измерения мотивации, в исследовании не использовалась полная модель депрессии, такая как стресс социального поражения или хроническое воспаление. Деление животных на высоко- и низкоэффективные группы на основе медианного разбиения тоже не является идеальной заменой клиническим популяциям. Будущие исследования должны подтвердить эти эффекты в более надежных моделях психиатрических заболеваний и исследовать, может ли DOPR или связанные соединения также влиять на другие симптомы депрессии, такие как когнитивная дисфункция или чувствительность к вознаграждению.
Кроме того, хотя исследование показало, что DOPR увеличивает мотивацию при низких дозах, точный вклад различных серотониновых рецепторов остается неопределенным. DOPR также активирует рецептор 5-HT2C, который был связан с аппетитом и мотивацией. Однако предыдущие исследования показывают, что избирательная активация 5-HT2C на самом деле снижает мотивацию, что делает маловероятным, что этот рецептор ответственен за наблюдаемые эффекты.
Статья «Низкие (микродозы) 2,5-диметокси-4-пропиламфетамина (DOPR) увеличивают усиливающее поведение мотивации у низкоэффективных мышей» была написана Майклом Нобаком, Джонни А. Кентоном, Адамом К. Кляйном, Зоей А. Хьюз, Эндрю К. Крюгелем, Ясмин Шмид, Адамом Л. Халберстадом и Джаредом В. Янгом.