Укол на память: вакцина против болезни Альцгеймера радует ученых

Экспериментальная вакцина, нацеленная на тау-протеин, демонстрирует обнадеживающие результаты в борьбе с болезнью Альцгеймера.

Новое исследование, опубликованное в журнале «Альцгеймер и Деменция», сообщает, что новая вакцина, нацеленная на токсическую форму тау-протеина, вызвала мощный и длительный иммунный ответ у мышей и обезьян. Эта вакцина, использующая вирусоподобную частицу для отображения ключевого фосфорилированного фрагмента тау, уменьшила накопление патологического тау в мозгу, предотвратила уменьшение объема мозга и улучшила память у мышей, предрасположенных к тау-связанной нейродегенерации. Эти результаты открывают потенциальный путь к лечению болезни Альцгеймера и других тауопатий с использованием подхода, который может быть более продолжительным и экономически эффективным по сравнению с текущими терапиями на основе антител.

Исследование было инициировано в связи с постоянными неудачами в разработке эффективных методов лечения болезни Альцгеймера, особенно терапий, нацеленных на тау-протеин. Тау образует запутки в мозгах пациентов с болезнью Альцгеймера и сопутствующими расстройствами, а одна конкретная форма тау — фосфорилированная на треонине 181 (pT181) — известна тем, что появляется на ранних стадиях заболевания.

Хотя недавние терапии на основе моноклональных антител получили одобрение для таргетирования амилоидного бета, усилия по разработке антител против тау часто терпели неудачу в клинических испытаниях. В дополнение к ограниченной эффективности, антибодисные препараты дорогие и требуют повторных внутривенных инфузий. Исследователи этой новой работы стремились преодолеть эти барьеры, разработав вакцину, которая могла бы обучить иммунную систему производить свои собственные антитела против pT181.

«Я заинтересован в разработке вакцины от болезни Альцгеймера, потому что, когда я был молод, мой дедушка страдал от запутанности и деменции на поздней стадии», — сказал автор исследования, Кирен Бхаскар, профессор школы медицины Университета Нью-Мексико, директор Института психического здоровья и поведения, а также со-директор Центра исследовании болезни Альцгеймера в Нью-Мексико. «В то время мы даже не знали, что его состояние путаницы было вызвано болезнью Альцгеймера или другим типом деменции. С тех пор, как я получил докторскую степень по нейропатологии в 2002 году, я работаю над этой темой, и с тех пор моя команда пытается понять механизмы заболевания и найти лекарство».

Чтобы создать вакцину, команда прикрепила синтетическую версию фрагмента тау pT181 на поверхность вирусоподобной частицы (VLP), полученной из бактериофага Qß. Эти VLP имитируют структуру реальных вирусов, не неся инфекционного материала, что делает их мощным инструментом для представления антигенов иммунной системе. Полученная вакцина, названная pT181-Qß, была протестирована на нескольких животных моделях тауопатии, включая два различных штамма генетически модифицированных мышей и небольшую группу макак-резусов.

В одном из экспериментов мышам, созданным для развития тяжелой тау-патологии (модель PS19), были введены две внутримышечные дозы либо вакцины pT181-Qß, либо контрольного лечения. Исследователи оценили уровень антител, патологию мозга и поведение на протяжении нескольких месяцев. Мыши, получившие вакцину pT181-Qß, выработали высокий уровень антител, нацеленных на pT181, и эти уровни оставались повышенными в течение нескольких месяцев после последней инъекции. Эти мыши продемонстрировали меньшее накопление тау в гиппокампе и коре, областях мозга, важных для памяти и обучения. Они также имели меньше тау-запутков, уменьшенную воспаленность мозга и меньшую атрофию мозга, что было оценено по результатам МРТ.

«Мы все стареем и продолжаем жить дольше, чем наши родители и бабушки с дедушками», — рассказал Бхаскар. «Возраст является основным фактором риска деменции. Без лечения многие из нас в конечном итоге столкнутся с болезнью Альцгеймера или другим типом деменции. Фактически, 1 из 2 людей старше 80 лет получает диагноз болезни Альцгеймера или другого типа когнитивного дефекта».

«В последние годы появились надежные маркеры крови, которые могут обнаружить заболевание за 10–20 лет до появления клинических симптомов. Когда у нас есть это окно возможностей для лечения и предотвращения заболевания — или задержки его наступления — с использованием вакцинного подхода, мы можем иметь лучшую жизнь в дальнейшем».

Бхаскар и его коллеги наблюдали аналогичные преимущества в другой модели мышей (мыши hTau), которые выражают немутированный человеческий тау и имитируют особенности поздне-наступающей болезни Альцгеймера. У этих животных вакцина снова привела к сильным ответам антител против pT181 и снижению тау-патологии, включая снижение ключевого белка, связанного с воспалением (ASC). Мыши, получившие вакцину, также показали лучшие результаты в тесте на память в Y-лабиринте, что предполагает, что воздействие на pT181 помогает сохранить когнитивные функции.

Чтобы оценить безопасность и эффективность вакцины на более близком к человеку виде, ученые также вакцинировали шесть взрослых макак-резусов. Трое получили экспериментальную вакцину, а трое — контрольное лечение. Вакцинированные обезьяны развили высокий уровень антител против pT181, которые также были обнаружены в их спинномозговой жидкости — что свидетельствует о том, что антитела перешли в мозг. Никаких побочных эффектов не было зарегистрировано, а обширные анализы крови и анализа тканей после смерти не продемонстрировали признаков токсичности или повреждения, связанного с иммунной реакцией.

«Поскольку наш подход основан на использовании „мошеннического“ вируса для прикрепления тау-протеина — который формирует запутки в мозгах людей с болезнью Альцгеймера — а затем инъекции его как вакцины, чтобы обмануть иммунную систему, думая, что идет вирусная атака, что в конечном итоге приводит к производству антител против тау, мы думали, что это может вызвать нежелательные побочные эффекты», — объяснил Бхаскар. «Неосуждающе, в трех моделях мышей с болезнью Альцгеймера, которые мы проверяли, и также на маках-резусах, мы не наблюдали значительных изменений в биохимии крови или численности клеток крови. Но вакцина выполнила свою задачу — снизив запутки в мозге и улучшив память».

Важно, что исследователи также продемонстрировали, что антитела, выработанные вакциной, могли связываться с тау, найденным в мозгах пациентов с болезнью Альцгеймера. Используя образцы тканей от умерших доноров и кровь пациентов с легким когнитивным нарушением, они обнаружили, что антитела, индуцированные вакциной, могли обнаруживать pT181 и иммунопреципитировать тау из лизатов человеческого мозга. Это предполагает, что антитела, выработанные вакциной, могут распознавать те же патологические мишени у людей, что и в животных моделях.

Хотя результаты в животных моделях многообещающие, мозги мышей и обезьян отличаются от человеческих, особенно в контексте возрастной нейродегенерации.

«Люди не являются мышами», — заметил Бхаскар. «Хотя вакцина показала отличные результаты даже у обезьян в плане безопасности и выработки антител против „плохого“ тау, пока мы не протестируем ее на людях, мы всегда столкнемся с неопределенностями насчет того, сработает ли она из-за высокой степени изменчивости, вызванной различными факторами».

Одной из главных проблем является финансирование производства клинически чистых партий вакцины, которое может обойтись в миллионы долларов. Исследователи надеются реализовать комбинированную стратегию вакцины, аналогичную существующим многовалентным вакцинам, таким как Gardasil-9 для вируса папилломы человека (HPV). В их видении включены цели на несколько форм тау, амилоидного бета и нейровоспалительных молекул в одной инъекции, чтобы лучше учитывать сложную биологию болезни Альцгеймера.

«У нас есть ряд вакцин, нацеленных на „плохой“ тау, которые мы хотели бы протестировать как комбинированную вакцину», — объяснил Бхаскар. «Например, одобренная вакциной FDA Gardasil-9, которая обычно вводится подросткам, также построена на платформе „мошеннической“ вирусоподобной частицы. Она состоит из коктейля из девяти различных вакцин, нацеленных на разные штаммы HPV. Мы хотим разработать аналогичный коктейль вакцин для болезни Альцгеймера, комбинируя вакцины, нацеленные на разные типы „плохого“ тау, амилоидный бета и воспаление мозга — все это мы также разрабатываем в моей лаборатории. Таким образом, основные факторы деменции — по крайней мере, в случае болезни Альцгеймера, которая, вероятно, вызвана амилоидным бета, тау и воспалением — могут быть устранены из мозга.»

«Производство небольшой партии клинически чистой вакцины для клинических испытаний обходится примерно в 4-5 миллионов долларов. Мы пытаемся найти финансирование для этого проекта. Пока не начнем испытания на людях, ни одна крупная фармацевтическая компания не захочет рисковать и присоединиться к нашей команде. Мы находимся на этапе „разрыва“ и действительно ведем свои дела с минимальными финансами.»

Исследование «Нацеливание на фосфорилированный тау на треонине 181 с помощью вакцины на основе вирусоподобной частицы Qβ безопасно, высокоиммуногенно и снижает степень заболевания у мышей и макак-резусов» было написано Николь М. Мафис, Джонатаном Халсом, Джулианной Пибоди, Сомайех Дадрас, Маделин Дж. Уэлпли, Манаc Кандад, Колином Уилсоном, Сашей Хобсон, Джеффом Томпсоном, Сутини Пулсуп, Дэниелом Бекманом, Шоном П. Оттом, Дженнифер В. Ватанабе, Джодией Л. Усаченко, Коэном К. Ван Ромпеем, Джоном Моррисоном, Ридом Селвином, Гари Розенбергом, Джанисом Кноефелем, Брайсом Чакерианом и Киреном Бхаскаром.