Глиальные клетки на защите: когда глюкоза становится спасителем

Улучшение метаболизма глюкозы в глиальных клетках снижает повреждение сетчатки в модели болезни Альцгеймера
Новое исследование, опубликованное в журнале Disease Models & Mechanisms, предлагает понимание того, как глиальные клетки — поддерживающие клетки нервной системы — могут влиять на прогрессирование болезни Альцгеймера. Используя дрозофил как модель, исследователи установили, что нарушенный метаболизм глюкозы в глиальных клетках может усугубить воспаление и повреждение нейронов, вызванное накоплением белка тау. Улучшение усвоения глюкозы в определенных глиальных клетках значительно снижало эти вредные эффекты, подчеркивая новую возможную терапевтическую стратегию для замедления нейродегенеративных процессов.
Болезнь Альцгеймера характеризуется ненормальным накоплением белка тау внутри клеток мозга, а также воспалением в мозге и уменьшением метаболизма глюкозы. Хотя эти особенности хорошо известны, как они взаимосвязаны, оставалось неясным. В частности, ученых интересовала роль глиальных клеток, которые помогают поддерживать здоровую среду для нейронов. Эти клетки также участвуют в иммунных реакциях в мозге и были связаны с прогрессированием болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний.
Учитывая их ключевую роль в метаболизме энергии и воспалении, исследователи из Токийского государственного университета стремились лучше понять, как накопление белка тау влияет на функции глии и способствуют ли изменения в метаболизме глии нейродегенерации.
Чтобы выяснить это, исследователи обратились к дрозофиле, широко используемой в нейробиологии. Они генетически модифицировали муху, чтобы она экспрессировала человеческий белок тау в сетчатке, которая включает как нейроны, так и глиальные клетки. Эта модель позволила исследователям наблюдать признаки нейродегенерации, такие как повреждение фоторецепторных клеток и появление аномальных, плотных включений. Они также заметили отек в соседних участках мозга, что указывает на наличие воспаления. Микроскопический анализ подтвердил, что включения были образованы гиперактивными глиальными клетками, стремящимися очистить клеточный мусор — процесс, который может стать вредным, если он не контролируется.
Затем исследователи более тщательно изучили, влияет ли экспрессия тау в сетчатке на метаболизм глюкозы. Они ввели человеческий ген, известный как GLUT3, который усиливает усвоение глюкозы, в мухи. Интересно, что добавление GLUT3 к сетчатке, экспрессирующей тау, не уменьшало количество белка тау, но значительно снижало воспаление, образование включений и повреждение фоторецепторов. Это предполагало, что поддержание метаболизма глюкозы в глиальных клетках может противодействовать вредным эффектам накопления тау.
Чтобы проверить, специфичны ли защитные эффекты для глиальных клеток, исследователи экспрессировали GLUT3 только в пигментных глиальных клетках, типе глии, который поддерживает фоторецепторные нейроны в сетчатке мушки. Эти пигментные глии известны тем, что помогают нейронам, поставляя питательные вещества и удаляя отходы. Когда GLUT3 был введен в эти глиальные клетки, исследователи снова наблюдали меньше отеков, меньше признаков воспаления и улучшенную выживаемость клеток-фоторецепторов. В отличие от этого, экспрессия GLUT3 в нейронах не снижала повреждение, что предполагает, что благоприятные эффекты исходили от изменений в метаболизме глиальных клеток.
Помимо структурного повреждения, исследователи изучили экспрессию генов и обнаружили, что экспрессия тау приводила к увеличению уровней антимикробных пептидов, которые обычно производятся во время иммунных реакций. Эти пептиды являются частью воспалительных сигнальных путей у мушек, и их повышенные уровни еще больше подтверждали идею о том, что глиальные клетки становятся патологически активными в ответ на тау. Тем не менее, когда GLUT3 был выражен в глиальных клетках, уровни этих воспалительных маркеров снижались, усиливая связь между метаболизмом глюкозы и активацией глии.
Интересно, что защитные эффекты GLUT3 не зависели от снижения самого белка тау или предотвращения его фосфорилирования, процесса, связанного с токсичностью при болезни Альцгеймера. Это предполагает, что метаболизм глюкозы в глиальных клетках действует ниже уровня накопления тау — то есть, в то время как накопление тау вызывает проблему, ответ глии, формируемый метаболической способностью, может определять, сколько повреждений произойдет.
Хотя исследование было проведено на дрозофилах, результаты указывают на возможную роль метаболизма глии в человеческих нейродегенеративных заболеваниях. В человеческом мозге глиальные клетки, такие как астроциты и микроглия, необходимы для поддержания здоровья нейронов. Эти клетки также известны тем, что становятся реактивными и воспалительными при болезни Альцгеймера, что может привести к дальнейшему повреждению нейронов. Показав, что метаболизм глюкозы может модулировать этот ответ, исследование предполагает, что увеличение доступности энергии в глиальных клетках может помочь уменьшить воспаление и защитить нейроны — даже когда остаются основные причины заболевания, такие как накопление тау.
Исследование имеет несколько преимуществ, включая подробный анализ структуры сетчатки, уровней белков и экспрессии генов, а также использование специфической экспрессии генов как для нейронов, так и для глии, чтобы точно определить, где происходят защитные эффекты. Однако, как и все исследования на животных, существуют ограничения при прямом применении результатов к человекам. Дрозофилы являются полезными моделями для основных биологических процессов, но их мозги гораздо проще, чем у млекопитающих. Дополнительные исследования на млекопитающих, включая мышей, будут необходимы для подтверждения того, имеют ли аналогичные защитные эффекты при улучшении метаболизма глюкозы в глиальных клетках в более сложных мозгах.
Будущие исследования также могут исследовать, могут ли подобные метаболические вмешательства помочь при других нейродегенеративных заболеваниях, связанных с воспалением, таких как болезнь Паркинсона или боковой амиотрофический склероз. Авторы также указывают, что дальнейшие исследования с использованием продвинутых технологий, таких как метаболический профилировании и транскриптомикой, могут помочь прояснить молекулярные пути, через которые глюкоза влияет на поведение глии. Понимание этих путей может привести к новым препаратам, которые более точно модулируют метаболизм глии или воспаление.
Статья «Усвоение глюкозы пигментными глиями подавляет воспаление, индуцированное тау, и дегенерацию фоторецепторов» была написана Микико Ока, Сё Накадимой, Эмико Суэки, Синей Ямамото и Канаэ Андо.