Карта митохондрий мозга: путь к пониманию энергий и эволюции

Исследование, опубликованное в журнале Nature, представило первую полную карту митохондрий в человеческом мозге. Ученые разделили донорский мозг на более чем семьсот маленьких кубиков и измерили как количество митохондрий, так и их энерговыработку в каждом из кусочков. Они выяснили, что митохондрии значительно различаются в разных областях мозга. В участках, которые эволюционно появились позже, обнаружили не только больше митохондрий, но и такие, что работают более эффективно. Этот ресурс, названный MitoBrainMap, создает основу для связывания потребления энергии в мозге с настроением, когнитивными функциями и развитием неврологических и психиатрических заболеваний.

Митохондрии — это микроскопические структуры внутри почти каждой клетки, которые преобразуют питательные вещества в энергию, необходимую для всех клеточных функций. В нейронах и поддерживающих клетках мозга эта энергия необходима для формирования памяти, обработки визуальной информации и регулирования эмоций. Несмотря на их важность, мало что было известно о количестве митохондрий в мозге, равномерности их распределения по различным регионам и их ключевых различиях. Чтобы начать отвечать на эти вопросы, исследовательская группа решила изучить распределение, плотность и функциональное разнообразие митохондрий мозга на разрешении, сравнимом со стандартным магнитно-резонансным сканированием.

"Существует все более укрепляющееся представление о том, что энергия действительно важна для здоровья", — объяснил Мартин Пикар, доцент поведенческой медицины и директор группы "Митохондриальная психобиология" в Колумбийском университете. "Но у нас нет способа наблюдать за биоэнергетикой по всему человеческому мозгу."

Пикар возглавил исследование вместе с Мишелем Тибо де Шоттеном, научным руководителем в Университете Бордо. "Мой интерес к этой тематике был вызван давним желанием соединить нейровизуализацию и гистологическую биологию", — рассказал Тибо де Шоттен. "Мартин, как ведущий эксперт в исследованиях митохондрий, стал для меня основным источником вдохновения. Когда мы встретились, меня действительно захватила возможность интегрировать наши области экспертизы. Сотрудничество с ним предоставило уникальную возможность исследовать, как митохондриальная биология может быть связана с передовыми методами МРТ."

Для создания карты команда получила замороженный корональный срез правого полушария от нейротипичного мужчины пятидесяти четырех лет без истории неврологических или психиатрических заболеваний. Работая в субнуевой среде, они использовали компьютерно управляемое фрезерное устройство, чтобы вырезать трехмиллиметровую сетку в ткани, а затем вручную извлекали каждый кубик. В итоге было собрано 703 кубика, размером примерно с крупную крупицу сахара.

В трех четвертях этих кубиков они измеряли два маркера количества митохондрий — активность ключевого фермента и количество митохондриальной ДНК — и три маркера способности к трансформации энергии, тестируя активность трех ферментов в дыхательной цепи. Чтобы гарантировать надежные результаты, каждое измерение повторялось в дубликате и корректировалось на различия партий.

Параллельно исследователи провели секвенирование генов одноядерных клеток, собранных из четырех различных областей мозга: коры, гиппокампа, путамена (область контроля движений) и мозолистого тела (главный путь коммуникации мозга). Этот подход дал данные о более чем 32 000 отдельных ядер, что позволило команде связать митохондриальные показатели с определенными типами клеток.

Наконец, они объединили эти лабораторные данные с МРТ-сканами почти 2 000 здоровых взрослых. С помощью статистического моделирования они связали общие сигналы визуализации с митохондриальными характеристиками, которые они измерили. Обучив модель на 80 процентах своих образцов ткани и протестировав ее на оставшихся 20 процентах, они смогли предсказать плотность митохондрий и энерговыработку с разрешением в один кубический миллиметр по всему мозгу.

Результаты показали поразительные региональные и клеточные паттерны. Серое вещество, которое содержит большую часть тел клеток мозга и соединений, проявляло как более высокую плотность митохондрий, так и большую способность к выработке энергии по сравнению с белым веществом, состоящим из длинных аксонов, передающих сигналы. Внутри серого вещества более новые с точки зрения эволюции области — такие как части лобной и височной долей, отвечающие за сложное мышление и язык — хранили больше митохондрий, настроенных на эффективное производство энергии. Исключением оказался путамен, глубоко расположенная структура, вовлеченная в контроль движений, который показал исключительные показатели митохондрий, возможно, отражая его плотную сеть аксонов и синапсов.

"Одним из самых удивительных и увлекательных открытий было связывание митохондрий и эволюции мозга", — объяснил Тибо де Шоттен. "Мы не ожидали увидеть столь четкую взаимосвязь, и это открывает захватывающие новые вопросы о том, как митохондриальная функция могла сформировать развитие человеческого мозга со временем и как она будет взаимодействовать с будущей эволюцией."

Секвенирование генов в значительной степени подтвердило эти биохимические результаты. Когда команда изучила уровни экспрессии генов, вовлеченных в выработку энергии митохондриями, они нашли более высокие уровни экспрессии в областях с большей активностью ферментов. Хотя различные типы клеток — нейроны, поддерживающие клетки, эндотелиальные клетки и др. — проявляли тонкие различия в активности митохондриальных генов, наиболее заметным фактором вариации оставался именно регион мозга. Иными словами, нейрон в одной части мозга имел профиль активности генов, более схожий с соседями, чем с нейронами в отдаленных областях.

"Одним из ключевых выводов нашего исследования является то, что теперь мы лучше понимаем, как митохондрии — энергетические процессоры наших клеток — распределены по человеческому мозгу в среднем", — сказал Тибо де Шоттен. "Это важно, поскольку митохондрии играют жизненно важную роль в функциях и здоровье мозга. Наша следующая цель — создать карты этих митохондриальных паттернов в отдельных мозгах, что в конечном итоге может помочь нам понять, как они связаны со здоровьем мозга, старением и неврологическими состояниями."

Чтобы проверить, насколько хорошо их модель на основе МРТ будет обобщаться, исследователи применили ее к срезу из затылочной доли донора, который не использовался в обучении модели. Прогнозируемые паттерны плотности митохондрий и энергетической способности близко совпали с лабораторными измерениями, придавая уверенность в том, что рутинные обследования мозга могут служить окном в клеточные энергетические фабрики. Когда модель была расширена на каждый кубический миллиметр стандартного мозгового референса, она выдала трехмерные карты, которые соответствуют известным показателям визуализации эволюции мозга и вариативности.

"Эта работа помогает нам понять энергетическую основу функции и здоровья мозга", — сказал Пикар. "Без энергии мозг представляет собой нечто инертное, жирное. Но благодаря энергии от митохондрий возникает разум, позволяющий вам думать, чувствовать и вести себя. Мы, по сути, являемся энергетическими процессами. MitoBrainMap v1.0 помогает нам понять, как энергия движется, чтобы это стало возможным."

Несмотря на свои сильные стороны, у исследования есть явные ограничения. Поскольку карта основана на одном человеческом мозге, остается вопрос, как митохондриальные паттерны варьируются среди индивидуумов разных возрастов, полов и состояний здоровья. Метод подготовки ткани для секвенирования генов включал агрессивные механические разрушения, что может исказить, какие типы клеток выжили в процессе. Будущие исследования должны будут включать образцы от нескольких доноров и уточнить протоколы секвенирования, чтобы захватить более широкий спектр типов клеток.

"Основное ограничение нашего исследования заключается в том, что наша модель и выводы основаны на данных из одного мозга", — отметил Тибо де Шоттен. "Хотя это предоставляет ценные первоначальные данные, изучение большего количества мозгов для понимания, как митохондриальные паттерны могут варьироваться между индивидуумами, имеет решающее значение. Обеспечение финансирования для этого следующего этапа, которое в текущем контексте является сложной задачей, имеет приоритетное значение, так как это позволит нам исследовать индивидуальные различия и усилить более широкий применение наших результатов."

"Долгосрочная цель состоит в том, чтобы неинвазивно количественно оценивать митохондриальную биологию с помощью только МРТ как для исследований, так и для мониторинга здоровья", — добавил Пикар. "Это было бы потрясающе!"