Стареющий мозг: карта клеток и их абсурдные изменения
Самая большая карта мозга, состоящая из отдельных клеток, показывает уязвимые типы клеток и регионы стареющего мозга. Новое исследование, опубликованное в журнале Nature, предложило самую подробную карту на сегодняшний день о том, как отдельные типы клеток в мозге изменяются с возрастом. Ученые проанализировали более 1,2 миллиона клеток мозга от молодых и старых мышей и обнаружили, что многие специфические клетки претерпевают значительные изменения в экспрессии генов по мере старения животных. Эти изменения распределялись неравномерно по мозгу. Вместо этого они сосредоточились в определенном регионе: гипоталамусе, части мозга, которая помогает регулировать голод, гормоны и энергетический баланс.
Хотя ранее проводились исследования, которые выявили общие признаки старения — такие как увеличение воспаления или снижение способности к восстановлению — было трудно определить, какие именно типы клеток больше всего подвержены этому и где в мозге происходят эти изменения. Мозг является невероятно разнообразным и структурированным органом, содержащим тысячи клеток, выполняющих разные функции в различных областях. Понимание того, как эти клетки меняются с течением времени, может дать подсказки не только о нормальном старении, но также о таких состояниях, как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.
«Наш мозг состоит из тысяч типов клеток, которые выполняют разные функции. Мы изучаем молекулярные основы разнообразия типов клеток мозга и то, как разные типы клеток меняются со временем (в процессе развития и старения),» — сказал автор исследования Хонгкуй Дзэн, исполнительный вице-президент и директор Института науки о мозге Аллена.
Для изучения старения мозга исследовательская группа использовала продвинутую технику, называемую транскриптомикой отдельных клеток, чтобы проанализировать генетическую активность отдельных клеток. Они изучили мозги молодых мышей (примерно двухмесячного возраста) и старше (18 месяцев), что примерно соответствует среднему возрасту у людей. В итоге они проанализировали 16 основных областей мозга, охватывающих около 35% его общего объема. Это привело к созданию набора данных, содержащего более миллиона высококачественных транскриптомов клеток мозга — самой обширной базы данных о старении мозга на основе отдельных клеток, когда-либо созданной на мышах.
Сравнив генетическую активность в мозгах молодых и пожилых мышей, исследователи определили 2449 генов, изменяющихся с возрастом. Многие из этих изменений были специфичны для отдельных типов клеток. Например, ген Ccnd2, который участвует в регуляции цикла клеток, обнаружен с понижением активности в нескольких типах нейронов и глиальных клеток. Другие гены, такие как Oasl2 и Ifit1, которые связаны с иммунными ответами, увеличили свою активность, особенно в клетках, таких как микроглия, иммунные клетки мозга.
«Изменения в этих генах указывают на ухудшение структуры и функции нейронов во многих типах нейронных и глиальных клеток, а также на увеличение иммунного ответа и воспаления в клетках иммунной и сосудистой (кровеносной) системы мозга», — сообщил Дзэн PsyPost.
Одним из основных выводов было то, что старение не затрагивает все клетки мозга одинаково. Определенные типы глиальных клеток — вспомогательных клеток, которые не являются нейронами — были особенно чувствительными. Эти клетки включают микроглию, макрофаги, ассоциированные с границей, олигодендроглию (которые помогают изолировать нервные волокна), эпендиальные клетки (которые помогают циркулировать спинномозговую жидкость) и танилоциты (которые выстилают стенки третьего желудочка мозга и взаимодействуют с циркулирующими гормонами и питательными веществами). Многие из этих клеток показали признаки увеличения воспаления и изменения в их способности поддерживать нейроны.
Но, вероятно, самым поразительным открытием было обнаружение специфической «горячей точки» для изменений, связанных со старением, в гипоталамусе. Эта область расположена у основания мозга и играет центральную роль в энергобалансировании, регуляции гормонов и пищевом поведении.
«Основной новой находкой является то, что типы клеток, сосредоточенные вокруг третьего желудочка в гипоталамусе, главном интерфейсе между мозгом и кровью для обмена гормонами и химическими веществами, демонстрируют особенно ярко выраженные изменения как в снижении функции нейронов, так и в увеличении иммунного ответа», — сказал Дзэн. «Эти клеточные типы хорошо известны как регуляторы потребления пищи и энергетического баланса. Таким образом, наше открытие предполагает, что контрольный центр мозга для метаболизма и энергетического баланса является горячей точкой для старения».
Исследователи были особенно заинтригованы ролью танилоцитов. Эти клетки не только помогают регулировать барьер между кровью и мозгом в ключевых регионах, но, возможно, также сохраняют некоторую способность генерировать новые нейроны. С возрастом танилоциты показали уменьшение экспрессии генов, связанных с нейрогенезом, и увеличение выражения генов, связанных с иммунными ответами, что указывает на возможное уменьшение способности мозга к самовоспроизводству с течением времени.
«Самым удивительным открытием для нас стали гипоталамические клеточные типы, показывающие pronounced изменения в генах, связанных как с функцией нейронов, так и с иммунным ответом», — объяснил Дзэн. «Эти клеточные типы — это крошечные популяции, расположенные внизу мозга и находящиеся на стыке мозга и крови. Они представляют собой манящие клеточные типы с уникальной структурой и функцией. К ним относятся специальные типы глии, называемые танилоцитами, и эпендиальные клетки, выстилающие стенки третьего желудочка мозга и облегчая обмен гормонов и питательных веществ с кровью».
«Они также включают соседние специальные нейронные типы, которые экспрессируют известные ‘нейропептиды, регулирующие потребление пищи’: AGRP и NPY, или экспрессируют рецепторы лептина и GLP-1, которые, как известно, играют важную роль в регуляции потребления пищи и энергетического баланса. Таким образом, наше открытие предполагает наличие горячей точки нейровоспаления в стареющем мозге на интерфейсе между мозгом и кровью и раскрывает связь между диетой, метаболизмом, иммунной системой и старением».
В дополнение к этим широким тенденциям ученые также определили специфические кластеры клеток, которые либо чаще встречаются, либо реже в старых мозгах. Например, они обнаружили некоторые кластеры микроглии, обогащенные в старых мозгах и проявляющие профиль активности генов с про-воспалительными свойствами, что еще больше подтверждает идею о повышенном воспалении в стареющем мозге.
«Старение является самым важным фактором риска для многих заболеваний мозга», — заявил Дзэн PsyPost. «Наше исследование предоставляет высокодетализированную генетическую карту того, какие типы клеток мозга могут быть больше всего подвержены старению и определяет новые гены и клеточные мишени для разработки новых методов лечения заболеваний мозга, связанных со старением».
Но, хотя этот набор данных предоставляет беспрецедентный обзор стареющего мозга, авторы признают некоторые ограничения. Прежде всего, это корреляционное исследование. Оно показывает, какие гены меняются в каких клеточных типах, но не доказывает, что эти изменения являются причиной старения или когнитивного ухудшения. Будущие исследования будут необходимы, чтобы проверить, могут ли изменения некоторых из этих генов действительно изменить ход старения мозга или защитить от нейродегенеративных заболеваний.
«Наше исследование закладывает основы, предоставляя детализированную генетическую карту и потенциально новые гены и клеточные мишени для будущих исследований, которые изучают их роли в старении и проверяют, может ли обращение изменений замедлить процесс старения», — объяснил Дзэн.
Исследователи также планируют расширить эту работу на человеческие мозги. Хотя у мышей есть много общих черт с человеческим мозгом, они не развивают возрастные мозговые болезни так же, как и люди. Тем не менее, данные о мышах предоставляют ценную точку отсчета для выявления уязвимых типов клеток и потенциальных терапевтических мишеней.
«Мы хотим понять, как разные типы клеток в мозге изменяются в своих молекулярных, структурных и функциональных характеристиках при здоровом старении и при болезни, как у мышей, так и у людей», — отметил Дзэн.
«На протяжении многих лет ученые изучали влияние старения на мозг в основном одну клетку за раз. Теперь, благодаря инновационным инструментам картирования мозга, предоставленным Инициативой BRAIN NIH, исследователи могут изучить, как старение влияет на большую часть всего мозга», — добавил Джон Нгай, директор Инициативы BRAIN. «Это исследование показывает, что глобальный подход к изучению мозга может дать ученым новые идеи о том, как стареет мозг и как нейродегенеративные заболевания могут нарушать нормальные процессы старения».
Исследование «Специфические транскриптомные сигнатуры клеточного типа всего мозга при здоровом старении у мышей» было написано Келли Джин, Зижен Яо, Синди Т. Дж. ван Вельтховтен, Эйтаном С. Капланом, Кэти Глаттфельдер, Сэмюэлом Т. Барлоу, Габриэль Бойер, Дэниелом Кэри, Тэмарой Каспер, Анишом Бхасвантом Чаккой, Рушилом Чакрабарти, Майклом Кларком, Максом Дипарти, Марией Десерто, Амандой Гэри, Джессикой Глоу, Джеффом Голди, Натаном Гилфордом, Жуниттой Гузман, Дэниелом Хирштейном, Чанкию Ли, Элизабет Лян, Трангтаном Пхамом, Мелиссой Рединг, Карой Ронелленфитч, Аугустином Руисом, Джошем Севиньи, Надией Шаповаловой, Людмилой Шульгой, Йозефом Сулцем, Эми Теркельсон, Херманом Тунгом, Боазом Леви, Сьюзан М. Санкин, Ником Ди, Люком Эспозито, Кимберли А. Смит, Босилькой Тасик и Хонгкуем Дзэн.