Влияние опиоидной системы мозга на эффективность кетамина

Новое исследование, опубликованное в журнале Nature Medicine, проливает свет на то, что быстрая антидепрессивная активность кетамина может частично зависеть от работы опиоидной системы мозга. Учёные обнаружили: если заблокировать опиоидные рецепторы препаратом налтрексон, то ослабевает и реакция мозга на глутамат, и типичный антидепрессивный эффект после введения кетамина. Это открытие важно для понимания принципа действия кетамина и поможет индивидуализировать будущие подходы к лечению депрессии.

Кетамин известен тем, что снимает симптомы депрессии буквально в течение нескольких часов, даже у людей, которым не помогли обычные препараты. Его изучают всё активнее как решение для тяжёлых, устойчивых к терапии форм депрессии. Но точный механизм его воздействия до сих пор вызывал вопросы.

Ранее считалось, что всё дело в влиянии кетамина на глутамат — один из главных химических посредников в мозге. Кетамин блокирует определённые рецепторы, снимая торможение активности мозга и вызывая всплеск выброса глутамата. Это запускает перестройку нервных цепей, связанную с настроением: от новых связей между нейронами до повышения пластичности мозга.

Однако совсем недавно учёные начали подозревать, что одной "глутаматной теорией" всё не объяснить. Животные опыты показали: если заблокировать опиоидные рецепторы, антидепрессивный эффект кетамина ослабевает. Клинических данных было мало, но они подтверждали эту тенденцию.

Новое исследование фокусировалось на том, помогает ли опиоидная система формировать реакцию мозга на кетамин, и насколько это важно для улучшения настроения.

В эксперименте приняли участие 26 взрослых с депрессией средней или тяжёлой степени, которые раньше не получили облегчения от хотя бы одного классического антидепрессанта. Каждый из них участвовал в двух сессиях с промежутком в несколько недель. В обеих сессиях добровольцам внутривенно вводили кетамин, пока те лежали в МРТ-сканере. За час до этого они получали таблетку: либо плацебо, либо 50 мг налтрексона — вещества, блокирующего опиоидные рецепторы и обычно применяемого для лечения алкогольной и опиоидной зависимости. Кто что получал — не знали ни участники, ни врачи (двойное ослепление).

С помощью метода функциональной магнитно-резонансной спектроскопии специалисты следили за изменениями в глутаматной активности в передней поясной извилине — участке мозга, который традиционно связывают с регуляцией настроения. Для оценки депрессии использовали известные тесты, в том числе шкалу Montgomery–Åsberg.

После введения плацебо и кетамина в мозге появлялся ожидаемый всплеск глутаматной активности. При этом уровень депрессии на следующий день значительно снижался. Но когда применяли налтрексон, ситуация менялась: глутаматная активность в ответ на кетамин снижалась, а антидепрессивный эффект ослабевал. Улучшение состояния всё ещё отмечалось, но уже не такое сильное. Самооценка настроения и удовольствия значимой разницы между двумя подходами не отражала.

Результаты показывают: быстрый антидепрессивный эффект кетамина может зависеть от тонкой игры между глутаматной и опиоидной системами мозга. Возможно, блокада опиоидных рецепторов мешает полноценному выбросу глутамата или нарушает механизмы пластичности нервных связей, что и ослабляет лечение.

Данные МРТ подтверждают: изменения в мозге происходят уже в первые 30 минут после введения кетамина — это время, когда и по прежним работам наблюдался пик глутаматной активности. Важно отметить, что в данном случае изучался рацемический кетамин (обычно используемая в медицине смесь), но другие данные свидетельствуют, что левовращающая форма (S-энантиомер), обладающая большим сродством к опиоидным рецепторам, может вносить больший вклад в антидепрессивный эффект.

Авторы предупреждают: исследование небольшое, охватило только одноразовое введение лекарства и не изучало долгосрочные результаты. Кроме того, выборка ограничена: каждый участник сам себе служил контролем, но в целом испытуемых было мало. Примечательно, что при анализе по полу оказалось, что у мужчин блокада опиоидных рецепторов тормозила глутаматную активность сильнее, чем у женщин, хотя на мощность для подобных выводов исследования не хватило.

В будущем такие исследования помогут определить, кто больше всего выиграет от терапии кетамином и в каких условиях. Если у одних людей антидепрессивный ответ за счёт опиоидной системы выражен сильнее, врачам стоит учитывать это при планировании лечения. Например, у пациентов, принимающих опиоидные блокаторы, эффект может быть слабее.

Дальнейшие исследования должны быть крупнее и учитывать пол, особенности приёма лекарства и новые методы сканирования. Так мы лучше поймём механизмы кетамина — и сможем подобрать лечение под каждого пациента максимально эффективно и безопасно.