Семаглутид: лекарство от диабета разрушает Альцгеймера?

Семаглутид снижает воспаление мозга и улучшает память в модели болезни Альцгеймера.
Новое исследование предполагает, что семаглутид, препарат, широко используемый для лечения диабета, может помочь защитить мозг от последствий болезни Альцгеймера. Исследователи обнаружили, что семаглутид снижал воспаление в мозгах генетически модифицированных мышей, имитирующих болезнь Альцгеймера, и улучшал их память. Результаты, опубликованные в журнале Neuroscience, добавляют к растущим доказательствам того, что препараты для лечения диабета могут приносить пользу при нейродегенеративных заболеваниях, хотя требуется больше исследований для понимания механизма действия этих препаратов.

Семаглутид – это медикамент, продаваемый под торговыми названиями, такими как Ozempic и Wegovy, который в основном используется для лечения диабета 2 типа и ожирения. Он относится к классу препаратов, известных как агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1, которые помогают регулировать уровень сахара в крови и аппетит. В последние годы ученые обнаружили, что эти препараты могут иметь дополнительные преимущества помимо контроля метаболизма, включая потенциальные защитные эффекты при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера.

Болезнь Альцгеймера постепенно повреждает нервные клетки в мозге, что приводит к потере памяти и когнитивному упадку. Это ухудшение связано с накоплением токсичных белков, хроническим воспалением и нарушением энергетического обмена в клетках мозга. Некоторые исследования предполагают, что семаглутид может помочь, снижая воспаление мозга и предотвращая повреждение клеток, но точные механизмы еще не до конца поняты. Новое исследование стремилось выяснить, как семаглутид влияет на воспаление мозга и функции памяти в хорошо известной модели мышей с болезнью Альцгеймера.

Чтобы проверить эффекты семаглутида, исследователи использовали хорошо известную модель мышей с болезнью Альцгеймера, известную как APP/PS1/tau трансгенные мыши. Эти мыши содержат генетические мутации, которые вызывают накопление амилоидных бляшек и тау-начесов, двух основных признаков болезни Альцгеймера. Исследование также включало группу нормальных, здоровых мышей для сравнения.

Мышей разделили на четыре группы: контрольную группу нормальных мышей, получающих плацебо; группу мышей-моделей Альцгеймера, получающих плацебо; группу нормальных мышей, получающих семаглутид; и группу мышей-моделей Альцгеймера, лечащихся семаглутидом. Исследователи вводили семаглутид в дозе 25 нмоль на килограмм каждые два дня в течение 30 дней. После периода лечения мыши прошли поведенческие тесты, чтобы оценить их способности к памяти и обучению. Исследователи также исследовали мозговую ткань, чтобы измерить уровень воспаления и накопление амилоидных бляшек.

Результаты показали, что семаглутид улучшил как краткосрочную, так и долгосрочную память у мышей моделях Альцгеймера. В тесте, называемом Y-лабиринт, который измеряет пространственную рабочую память, незамеченные мыши модели Альцгеймера продемонстрировали значительно худшие результаты по сравнению с обычными мышами. Однако те, кто проходил лечение семаглутидом, показали улучшение в памяти, почти совпадая с больными контрольными мышами. Аналогично, в водном лабиринте Морриса, тесте, который оценивает долгосрочную пространственную память, мыши, леченные семаглутидом, быстрее обнаруживали скрытую платформу, чем незамеченные мыши модели Альцгеймера.

На биологическом уровне семаглутид снижал количество амилоидной бляшки в гиппокампе, области мозга, важной для памяти. Исследователи также обнаружили, что семаглутид снижал уровень воспалительных молекул, таких как интерлейкин-1 бета и фактор некроза опухолей-альфа, которые, как известно, способствуют повреждению клеток мозга. В то же время семаглутид увеличивал уровень противовоспалительных молекул, таких как интерлейкин-4 и интерлейкин-10, которые помогают защитить клетки мозга.

Одним из ключевых результатов было то, что семаглутид, похоже, изменял поведение микроглиальных клеток — иммунных клеток мозга. При болезни Альцгеймера микроглия становится чрезмерно активированной и выделяет вредные воспалительные вещества. Семаглутид побуждал микроглию перейти из про-воспалительного состояния, известного как M1, в противовоспалительное состояние, известное как M2. Считается, что эта трансформация снижает повреждение мозга и способствует заживлению.

Чтобы дополнительно исследовать, как семаглутид влияет на воспаление, исследователи провели дополнительные эксперименты с культуры микроглиальных клеток. Когда эти клетки подвергались воздействию амилоидного бета, токсичного белка, связанного с болезнью Альцгеймера, они воспалялись и начинали выделять вредные вещества. Однако, когда клетки предварительно обрабатывали семаглутидом, они вырабатывали меньше воспалительных молекул и были менее подвержены смерти клеток.

Интересно, что семаглутид, похоже, не увеличивал количество рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 в мозге, которые являются основной мишенью препарата при лечении диабета. Это предполагает, что семаглутид может улучшать чувствительность существующих рецепторов, а не увеличивать их количество.

Хотя результаты обнадеживают, у исследования есть несколько ограничений. Во-первых, исследование проводилось на мышах, и непонятно, будут ли те же эффекты наблюдаться у людей. Хотя семаглутид был показан как пересекающий гематоэнцефалический барьер, его точные эффекты на воспаление мозга и память у человека еще полностью не протестированы.

Во-вторых, исследование в основном сосредоточилось на микроглии, но другие клетки мозга, такие как астроциты, также играют роль в нейровоспалении и могут быть подвержены влиянию семаглутида. В будущем исследования должны выяснить, влияет ли семаглутид на другие типы клеток мозга и как эти изменения способствуют нейропротекции.

Наконец, хотя это исследование сосредоточилось на краткосрочных эффектках лечения, болезнь Альцгеймера прогрессирует на протяжении многих лет. Будущие исследования должны изучить, может ли длительное лечение семаглутидом замедлить когнитивный упадок у стареющих животных и, в конечном итоге, у людей с болезнью Альцгеймера.

Семаглутид в настоящее время испытывается в масштабных клинических испытаниях для лечения болезни Альцгеймера, и если результаты окажутся положительными, он может стать одним из первых препаратов для лечения как диабета, так и нейродеградации. Эти результаты добавляют в растущий массив доказательств, предполагающих, что препараты, предназначенные для лечения метаболических нарушений, также могут обладать потенциалом для защиты мозга.

Исследование «Семаглутид способствует переходу микроглии из типа M1 в тип M2 для снижения воспаления мозга у мышей APP/PS1/tau» было написано Чжao-Цзюнь Ванем, Вэй-На Ханом, Ши-Фан Чаем, Яном Ли, Чао-Цзингом Фу, Чен-Фанем Ванем, Хонг-Ян Цай, Син-И Ли, Сяо Вангом, Кристианом Хёльшером и Мэй-На Ву.