Как гены шлют нам сигналы: новая надежда для психических расстройств

Ученые внесли новый вклад в изучение общей генетической основы психических расстройств. Они обнаружили ряд общих генетических вариаций, которые влияют на развитие мозга и увеличивают риск возникновения различных психических заболеваний, включая аутизм, депрессию и шизофрению. Это важное открытие предполагает, что, прицелившись на эти общие генетические факторы, мы можем разработать методы лечения, которые помогут людям с целым рядом психических расстройств. Исследование опубликовано в журнале Cell.

Заболевания, такие как депрессия, тревожность, шизофрения, анорексия, аутизм и синдром дефицита внимания и гиперактивности, часто возникают одновременно, и их симптомы могут пересекаться, что делает точную диагностику и эффективное лечение настоящим вызовом. Например, человек, страдающий от депрессии, может также испытывать тревогу, и различить между ними или понять, как они взаимодействуют, может быть трудно. Ученые давно знали, что сочетание жизненного опыта, экологических факторов и генетической предрасположенности способствует этим расстройствам. Однако значительная часть головоломки заключается в тонких вариациях внутри наших генов.

В последние годы область психиатрической генетики достигла значительных успехов в выявлении общих генетических признаков, которые могут лежать в основе сосуществования различных психических расстройств. В предыдущих исследованиях, в частности в рамках крупномасштабной работы Психиатрического геномного консорциума и других учреждений в 2019 году, были идентифицированы 136 областей в нашей генетической коде, что связано с восемью основными психическими расстройствами. В этих областях обнаружили 109 "горячих точек", ассоциируемых более чем с одним расстройством, в явлении, известном как плейотропия.

Это означало, что вариации в этих генетических горячих точках могут повышать риск возникновения нескольких заболеваний. Однако в то время оставалось неясным, чем вариации генов в этих общих горячих точках отличаются от генетических вариаций, относящихся только к одному расстройству. Ученые хотели понять, есть ли что-то уникальное в этих плейотропных вариациях, что делает их влиятельными для нескольких состояний.

Понимание различий между плейотропными и специфичными для расстройства генетическими вариациями могло бы указать на новые способы лечения этих сложных состояний. Как объясняет исследователь Джессика К. Макафи, аспирантка Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл, "У меня много людей в жизни, которые сильно пострадают от психических расстройств. До недавнего времени психические расстройства недостаточно изучались из-за социальных стигм. Я считаю важным вносить свой вклад в науку такого рода, чтобы мы могли лучше понять их опыт и лучше помочь им жить наилучшей жизнью".

Исследователи использовали сложную технику, называемую массовым параллельным репортерным анализом, чтобы исследовать активность тысяч генетических вариаций одновременно. Этот метод позволил им проверить, как эти вариации влияют на регуляцию генов, процесс, контролирующий, когда и как гены включаются или выключаются. Они сосредоточились на более чем 17 000 генетических вариациях, которые ранее были связаны с восемью психическими расстройствами в предыдущем крупномасштабном исследовании. Эти вариации находились в выявленных генетических горячих точках. Исследователи создали библиотеку сегментов ДНК, каждый из которых содержал одну из генетических вариаций, которая их интересовала. Они поместили эти сегменты перед репортерным геном, который работает как выключатель, который включается, когда генетический сегмент активен в регуляции генов. Затем весь этот конструкт был введен в клетки-прекурсоры нейронов человека, которые являются ранними клетками мозга, способными развиваться в различные типы клеток мозга. Используя клетки-прекурсоры нейронов, исследователи могли изучить влияние этих генетических вариаций в соответствующем клеточном контексте для развития мозга.

После того, как клетки обработали сегменты ДНК, исследователи измерили активность репортерного гена. Если генетическая вариация увеличивала активность репортерного гена, это указывало на то, что вариация оказала регуляторный эффект, означая, что она могла влиять на активность близлежащих генов в мозге. Сравнивая активность репортерного гена для различных генетических вариаций, исследователи могли определить, какие вариации имели наибольшее влияние на регуляцию генов. Чтобы убедиться в надежности своих результатов, они многократно повторили эксперимент и включили контрольные ДНК-секвенции для сравнения.

В дополнение к репортерному анализу исследователи использовали технологию CRISPR, чтобы дополнительно подтвердить свои результаты. CRISPR – это инструмент редактирования генов, который позволяет ученым точно изменять специфические последовательности ДНК в клетках. Они использовали CRISPR в нейронах, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека, которые можно перепрограммировать, чтобы они стали любым типом клеток в организме, включая нейроны. Используя CRISPR, они могли непосредственно манипулировать специфическими генетическими областями в нейронах и наблюдать эффекты на экспрессию генов.

Джисеок Ли, постдокторант Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл, объяснил прогресс в технологии: "Несколько лет назад я мог воздействовать только на один интересующий ген за раз в модели мыши, тогда как сегодня с развитием технологий CRISPR и секвенирования с одиночными клетками я могу одновременно воздействовать на десятки генов, чтобы изучить результаты с разрешением, специфичным для типа клеток. Я хотел применить эти передовые методы высокой производительности, чтобы изучить влияние генов, связанных с психиатрическими расстройствами, для получения представления о механизмах заболевания".

Исследователи обнаружили, что около 9% генетических областей, которые они тестировали, показали значительную активность усилителей, что означает, что они могли увеличивать активность генов. Интересно, что многие из этих активных областей находились в пределах повторяющихся последовательностей ДНК, известных как повторы Alu. Эти повторы Alu ранее не изучались в контексте регуляции генов, однако это исследование предполагает, что они могут играть более важную роль, чем считалось ранее.

Важно отметить, что исследование показало, что генетические вариации, связанные с несколькими расстройствами (плейотропные варианты), отличаются от тех, которые связаны только с одним расстройством (специфичные для расстройства варианты). Плейотропные варианты, как правило, влияют на области ДНК, которые активны в более широком круге типов клеток мозга в процессе развития. Это означает, что они оказывают более широкое влияние на то, как строится мозг и как регулируются гены. В отличие от этого, специфичные для расстройства варианты, похоже, имеют более ограниченное влияние, потенциально затрагивая меньшее количество типов клеток или определенные этапы развития. Эта разница в масштабе помогает объяснить, почему некоторые генетические вариации увеличивают риск нескольких психических расстройств, в то время как другие более специфичны для одного состояния.

Эти плейотропные генетические вариации часто влияют на активность ключевых регуляторных белков, называемых транскрипционными факторами, которые контролируют активность многих генов. Транскрипционные факторы, на которые влияют плейотропные варианты, высоко взаимосвязаны в сетях взаимодействующих белков, что предполагает, что изменения в этих факторах могут иметь широкие последствия для всей клетки. Гены, влияющие на эти плейотропные вариации, участвуют в основных процессах мозга и экспрессируются во многих различных типах клеток мозга.

"Генетические варианты, связанные с несколькими психическими расстройствами, оказывают влияние на многих различных уровнях (сети генов/белков выше и ниже варианта)", – сказал Ли порталу PsyPost. "Сравнительно с вариантами, связанными с одиночными расстройствами, варианты, пересекающиеся с расстройствами, как правило, затрагивают более широкий спектр типов клеток и белковых сетей. При сравнении одиночного расстройства и нескольких расстройств важно не только количество затронутых генов. Важно также их взаимосвязь. Варианты пересечения с расстройствами чаще влияют на белки с более плотными сетями".

Это исследование указывает на возможность разработки методов лечения, направленных на эти общие генетические механизмы, что может дать облегчение лицам, страдающим рядом сопутствующих психических расстройств. "Ключевой вывод из этого исследования заключается в том, что существуют разные генетические свойства между генетикой, общей для нескольких расстройств, и генетикой, более специфичной только для одного расстройства", – сказала Макафи.

Исследователи признают некоторые ограничения своего исследования. Хотя они подтвердили некоторые связи генов и вариантов с помощью CRISPR, это подтверждение было ограничено небольшим количеством примеров. Для более полного понимания механизмов, с помощью которых они способствуют психическим расстройствам, требуется больше исследований для всеобъемлющей картирования всех целевых генов этих генетических вариаций. Кроме того, набор специфичных для расстройства вариантов в основном состоял из вариантов, связанных с шизофренией из-за большего количества генетических данных, доступных для шизофрении по сравнению с некоторыми другими расстройствами.

"Нам нужно больше примеров, чтобы обобщить наши выводы, но, тем не менее, наша работа предоставляет важное доказательство концепции о том, что гены, влияющие на несколько расстройств, как правило, затрагивают более различные типы клеток и имеют более сильно взаимосвязанные сети", – объяснил Ли. Будущие исследования могут исследовать конкретные биологические функции идентифицированных генов и белковых сетей, чтобы выявить потенциальные мишени для новых видов лечения и понять, как эти генетические вариации влияют на симптомы и способствуют развитию психических расстройств.

"Этот проект был огромным коллективным усилием многих людей", – сказала Макафи. "Это было бы невозможно без потрясающей коммуникации и командной работы. Мне повезло работать с такими фантастическими людьми". "Эта статья была тщательно подготовлена с участием многих ученых как в лабораториях, так и в вычислительных научных отделах", – добавил Ли. "В таких крупномасштабных функционально-геномных исследованиях, как это, мне кажется практически невозможным, чтобы один человек выполнил все. Я осознал, как мне повезло работать с дружелюбными, отзывчивыми коллегами, каждый из которых имеет свои сильные стороны и экспертизу! После всего, это люди, кто делает науку – и именно поэтому мы работаем вместе." Исследование под названием "Массированный параллельный репортерный анализ исследует общие генетические варианты восьми психических расстройств" было авторством Сула Ли, Джессики К. Макафи, Джисеока Ли, Алехандро Гомеса, Остина Т. Лэдфорда, Деклана Кларка, Хенгю Мин, Марка Б. Герстина, Алана П. Бойла, Патрика Ф. Салливана, Адрианы С. Бельтран и Хейджун Вон.