Кетамин восстанавливает радость у мышей

Недавнее исследование, опубликованное в научном издании Neuron, показало, что однократная небольшая доза анестетика кетамина вернула мышам, подвергнутым долгосрочному стрессу, способность радоваться сладостям и общению с сородичами. Оказалось, что та же инъекция восстанавливает ослабленные нервные связи в определённых зонах мозга, отвечающих за ощущение удовольствия. Более того, если снова нарушить эти связи, эффект восстановления исчезает — это намекает на то, что именно на уровне нейронов кроется механизм долгосрочного действия кетамина как антидепрессанта. Кетамин начали использовать ещё в 1960-х годах как средство для наркоза, но в последнее двадцатилетие он прославился благодаря способности быстро помогать при депрессии. В отличие от распространённых антидепрессантов вроде селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (кратко — СИОЗС), которые срабатывают спустя недели, низкая доза кетамина может помочь буквально за часы, особенно если у человека ничего не получилось с обычными лекарствами. Особенности его работы проявляются, например, в лечении ангедонии — утраты удовольствия от обычных радостей, являющейся одним из главных симптомов депрессии. Учёные до сих пор не знали, какие именно цепочки нейронов ответственны за продолжительный эффект кетамина на настроение и мотивацию, и в новом исследовании попытались это выяснить на уровне синапсов — мест соединения между нервными клетками. Как моделировали депрессию у мышей? Под кожу животным вставили специальные капсулы с медленным высвобождением гормона кортизола, имитируя хронический стресс. Через три недели мыши теряли интерес к сладкой воде, меньше проводили времени с другими мышами и ленились «работать» ради вкусняшки (носом тыкать, чтобы получить сахар). За день до очередного теста половина этих стрессованных мышей получала кетамин (10 мг на 1 кг массы, это меньше дозы для наркоза), а остальные — просто солёную воду; контрольная группа не страдала от хронического стресса. Кетамин возвращал желание искать сладости и общаться во всех тестах, тогда как плацебо-эффект не наблюдался; причём общая активность у мышей не возрастала — то есть вялость проходила не из-за простого возбуждения. Чтобы понять, что именно изменилось в мозге, учёные срезали тонкие пластинки мозга других обработанных мышей и записывали электрическую активность области, связанной с вознаграждением (nucleus accumbens — прилежащее ядро). Особенно их интересовали нейроны с рецепторами к дофамину первого типа — те, что ответственны за мотивацию к действию. Хронический стресс ослаблял поток возбуждающих сигналов к этим клеткам, но кетамин буквально за день этот эффект обращал вспять. В соседних клетках с дофаминовыми рецепторами второго типа ничего подобного не наблюдалось — то есть эффект специфический. Дальше исследователи попытались заблокировать только что восстановленные контакты и наблюдали исчезновение эффекта кетамина — стало ясно, что именно эти связи работают как переключатель. Более того, учёные попробовали усилить те же синапсы без кетамина — с помощью светочувствительных белков (да, синим светом светили в мозг мыши) — и получили такой же эффект: мышам снова всё стало интересно. Затем исследование затронуло, какие зоны мозга дают сигнал этим нервным клеткам. Оказалось, что при стрессе ослабляются соединения из медиальной области префронтальной коры мозга (зона, отвечающая за принятие решений) и из вентрального гиппокампа (участвует в памяти). Кетамин восстанавливает эти связи, другие зоны (например, амигдала) остаются незадействованными. А если заблокировать восстановление даже одной цепи — у мышей опять исчезает стремление искать удовольствие. В ходе эксперимента выяснилось, что именно гиппокамп помогает начать поиски вознаграждения (мотивирует начать действовать), а префронтальная кора поддерживает активность. Хотя всё это выглядит многообещающе, сами учёные напоминают: опыты проводились на мышах, и нельзя автоматически переносить все результаты на людей. Однако уже наметился путь: если удастся точно повторить «ремонт» синапсов у людей и разработать препараты, лишённые побочных эффектов кетамина (диссоциативных), депрессия и ангедония станут поддаваться гораздо более быстрым и безопасным способам лечения. Исследование проведено командой Марко Пиньателли из Вашингтонского университета в Сент-Луисе, в числе авторов — Федерика Лукантонио и др.