Стресс и ваш кишечник: новая борьба за полезные метаболиты!

Стресс нарушает барьеры кишечника и мозга, снижая уровень важных метаболитов
Новое исследование сообщает, что даже однократное и короткое воздействие стресса связано с резким снижением полезных соединений, вырабатываемых кишечной флорой. Исследование, опубликованное в журнале "Мозг, поведение и иммунитет - Здоровье", также показало, что эти же соединения, протестированные в лабораторных условиях, похоже, защищают клеточные барьеры как кишечника, так и мозга от повреждений. Эти выводы открывают новый взгляд на немедленные биологические реакции на стресс, подчеркивая потенциальный механизм, благодаря которому даже кратковременные стрессоры могут влиять на нашу физиологию.
Ученые всё больше интересуются осью «кишка-мозг», сложной сетью коммуникации между желудочно-кишечным трактом и мозгом. Эта система включает не только нервы и гормоны, но и иммунные сигналы, и микробные продукты. Одним из ключевых компонентов этой системы является группа веществ, называемых короткоцепочечными жирными кислотами, которые образуются, когда бактерии в кишечнике переваривают диетические волокна.
Эти жирные кислоты — в основном бутират, ацетат и пропионат — могут влиять на здоровье кишечника, воспаление, функции мозга и даже настроение. Хотя на протяжении долгого времени исследуется, как стресс влияет на организм, гораздо меньше известно о том, как кишечник и мозг реагируют на кратковременные всплески стресса. Текущее исследование ставит целью выяснить, меняет ли острый стресс продукцию короткоцепочечных жирных кислот и как эти изменения могут повлиять на функции защитных барьеров в организме.
«Мы давно интересуемся влиянием стресса на сигнальную систему в оси «кишка-мозг». Это двухстороннее движение, поскольку кишечные микроорганизмы могут настраивать стрессовую реакцию хозяина, в то время как стрессовые воздействия могут также менять состав и функции кишечной микробиоты. В этом контексте гораздо меньше известно о том, как острый стресс — строительные блоки хронического стресса — модифицирует кишечник. В сущности, мы хотели понять, что происходит в стрессированном кишечнике», — пояснил автор исследования Жерар Кларк, профессор нейробихевиоральной науки в Университетском колледже Корка и соавтор книги «Микробиота-кишка-мозг: вступление в нейробиологию».
Чтобы это выяснить, исследователи подвергли мышей 15-минутному стрессу от ограничения движения. Они использовали как обычных мышей, так и свободных от микробов, а также свободных от микробов, которые были вновь колонизированы кишечной флорой. После стресса команда измерила уровни различных короткоцепочечных жирных кислот и других связанных соединений в нижнем кишечнике животных. Исследователи также протестировали эффекты этих соединений на клеточных моделях, имитирующих барьеры кишечника и血-мозга, которые критически важны для предотвращения проникновения вредных веществ в чувствительные ткани.
У животных, подвергшихся стрессу, уровни бутирата и ацетата значительно снизились в нижних отделах кишечника, особенно у обычных и колонизированных свободных от микробов мышей. Эти изменения проявились быстро, в течение 45 минут после стресса. Исследователи также обнаружили, что стресс снижал уровни разложений диетического сахара и других микробных метаболитов. Эти находки указывают на то, что острый стресс нарушает процессы ферментации, которые бактерии в кишечнике используют для производства полезных соединений, что может повлиять на здоровье хозяина в дальнейшем.
«Одним из интригующих выводов здесь является то, что последствия острого воздействия стресса видны в кишечнике очень быстро в виде изменений микробных метаболитов», — сказал Кларк. «Эти результаты добавляют к ранним работам нашей лаборатории, потенциально объясняя, как острые психосоциальные стрессоры могут влиять на проницаемость кишечника».
Чтобы понять, имели ли эти стрессовые изменения функциональные последствия, исследователи обратились к лабораторным клеточным моделям. Они применили различные концентрации бутирата, ацетата и пропионата к слоям клеток кишечника и мозга, выращенным в лаборатории. Цель заключалась в том, чтобы выяснить, могут ли эти соединения защитить от разрушения барьеров, вызванного липополисахаридом, молекулой бактерий, известной тем, что увеличивает проницаемость и воспаление.
Результаты показали, что некоторые концентрации бутирата и ацетата помогли сохранить функциональность барьера как в клеточных моделях кишечника, так и мозга. Например, предварительная обработка бутиратом в концентрациях 1 и 10 миллимоль значительно предотвратила повреждение барьера кишечника, в то время как ацетат в концентрации 10 миллимоль также имел защитные эффекты. Однако некоторые концентрации ацетата, похоже, ухудшали проницаемость, что указывает на то, что его эффекты могут варьироваться в зависимости от дозы и контекста.
Защитные эффекты были связаны с изменениями белков плотно соединенных вечно, которые помогают удерживать клетки барьера вместе. Один из этих белков, ZO-1, был снижен под воздействием бактериального вызова, но это снижение частично обратилось с помощью обработки короткоцепочечными жирными кислотами. Микроскопия показала, что бутират и пропионат увеличивают как количество, так и структурную сложность белков ZO-1 на границах между клетками, формируя волнистые «рябушки», которые могут представлять более активный или гибкий барьер. В отличие от этого, ацетат не увеличивал рябление, но всё же помогал восстановить общий уровень белков.
Исследователи также изучили, как эти жирные кислоты влияют на активность рецепторов, которые на них реагируют. В частности, бутират увеличивал экспрессию FFAR2 и FFAR3, двух рецепторов, участвующих в регуляции иммунитета и барьера. Считается, что эти рецепторы играют роль в поддержании здоровья слизистой кишечника, и у мышей без них наблюдается повышенная проницаемость и воспаление. Текущие результаты предполагают, что короткоцепочечные жирные кислоты могут помочь стабилизировать барьер кишечника, частично активируя эти защитные сигнальные пути.
В дополнение к тому, что исследователи смотрели, как жирные кислоты защищают функцию барьера, они также пытались понять, почему стресс в первую очередь снижает их уровень. Анализируя продукты разложения диетических сахаров в кишечнике, они обнаружили, что стресс снижает доступность основных субстратов, которые бактерии используют для производства короткоцепочечных жирных кислот.
Данные также показывали, что стресс может изменить микробную активность, перенаправляя её на производство других соединений, таких как полиолы, или увеличивая усвоение хозяином жирных кислот ещё до того, как они накопятся в нижнем кишечнике. Некоторые изменения в метаболизме микробов также были выявлены в зависимости от того, имели ли животные кишечные микроорганизмы или нет. Эти находки указывают на широкое нарушение кишечной среды после стресса, что может влиять как на микробную активность, так и на доступность полезных соединений для хозяина.
«Наши кишечные микроорганизмы похожи на маленькие фабрики, производящие микробные метаболиты», — сказал Кларк. «Одно из ключевых сообщений состоит в том, что стрессовая ситуация может также ощущаться нашими кишечными микробами, и одним из последствий этого являются изменения в производстве этих микробных метаболитов, в данном случае снижение короткоцепочечных жирных кислот. Наши результаты с использованием in vitro моделей показывают, что эти микробные метаболиты, такие как бутират, важны для поддержания функции барьеров кишечника и кровеносного мозга».
Полученные результаты предоставляют новый взгляд на то, как даже кратковременный стресс может изменить сигналы кишечник-мозг, но исследователи признают некоторые ограничения. Эксперименты использовали клеточные модели для тестирования целостности барьера, которые не могут полностью отобразить сложность живых организмов.
«Мы использовали in vitro исследования, чтобы понять, могут ли короткоцепочечные жирные кислоты быть факторами изменений проницаемости кишечника и мозга, но это очень простые приближения того, что происходит на этих участках в контексте сигнальной оси микробиоты-кишка-мозг», — объяснил Кларк. «Мы недавно отметили, что более сложные варианты, такие как индуциируемые человеческие плюрипотентные стволовые клетки, предлагают более инновационную модель для расширения этих исследований в будущем».
Исследователи подчеркнули, что понимание того, как острый стресс влияет на микробные метаболиты, такие как короткоцепочечные жирные кислоты, может помочь объяснить, как ось «кишка-мозг» способствует проблемам со здоровьем, связанным со стрессом. Поскольку эти метаболиты подвержены влиянию диеты и микробного состава, они могут стать целями для новых терапий, направленных на поддержку функции барьеров кишечника и мозга во время стресса. Например, вмешательства, которые увеличивают производство бутирата или имитируют его защитные эффекты, могут помочь смягчить стрессовые повреждения.
«Нам еще нужно понять, что происходит в стрессированной кишке, когда эти острые стрессовые воздействия испытываются повторно и хронически, и появляются ли адаптивные или малорациональные последствия, которые будут важны для расстройств, связанных со стрессом», — сказал Кларк.
«Всё это благодаря великой работе действительно талантливого постдокторанта, доктора Кристины Росель-Кардоны», — добавил он. «Кристина сейчас является исследователем INSPIRE в APC Microbiome Ireland и собирается изучить влияние микробных метаболитов на депрессию, расстройство, связанное со стрессом с изменениями в сигналах оси микробиоты-кишка-мозг».
Исследование "Изменения короткоцепочечных жирных кислот при остром стрессе: последствия для кишечных и гематоэнцефалических барьеров" было написано Кристиной Росель-Кардоной, Сарой-Джейн Ли, Эмили Нокс, Эмануэла Тирелли, Джошуа М. Лайтом, Майклом С. Гудсоном, Нэнси Келли-Лохнан, Марией Р. Абурто, Джоном Ф. Крианом и Жераром Кларком.