MDMA: как рыбы освободили тайны счастья и печали

Новое исследование, опубликованное в Journal of Psychopharmacology, показало, что настроение, вызванное MDMA, может частично зависеть от изменений в мозговых системах, связанных с серотонином, окситоцином и вазопрессином — нейрохимическими путями, участвующими в эмоциональном и социальном поведении. Результаты поддерживают растущий интерес к MDMA как возможному средству лечения психических заболеваний.
MDMA, более известный как экстракт счастья (или «экстази»), — это синтетический стимулянт, обладающий как энергизирующими, так и галлюциногенными свойствами. В последние годы ученые исследуют, можно ли использовать MDMA в контролируемых терапевтических условиях для помощи людям, страдающим от посттравматического стрессового расстройства или социальной тревожности. Способность снижать страх и усиливать чувство связи делает его особенно перспективным для пациентов, испытывающих трудности во взаимодействии с другими. Однако учёные все еще не очень понимают, как именно MDMA воздействует на мозг и как эти эффекты зависят от дозы.
Чтобы исследовать эти вопросы, ученые из Медицинского университета Люблина и Международного института молекулярной и клеточной биологии в Польше провели испытания Влияния MDMA на трехнедельных зебрафишей. Эта стадия развития примерно соответствует подростковому возрасту у людей и представляет собой время, когда формируются социальные поведения и развиваются мозговые системы, отвечающие за эмоции.
Зебрафиши — это небольшие пресноводные рыбы, родом из ЮЖНОЙ Азии, которые стали широко использоваться в биомедицинских исследованиях. Они быстро развиваются, прозрачны на ранних стадиях, и имеют высокую степень генетического и физиологического сходства с людьми. Поскольку в их мозгах содержится множество аналогичных млекопитающим нейротрансмиттерных систем, а их поведение легко наблюдать и количественно оценивать, зебрафиши особенно ценны для изучения развития мозга, эффектов лекарств и психических расстройств.
Ученые особенно интересовались тем, как MDMA влияет на тревожность и общительность, и можно ли связать эти эффекты с окситоцином — гормоном, участвующим в социализации и эмоциональной регуляции.
Для оценки тревожности и социального поведения у зебрафишей ученые провели несколько поведенческих тестов. Один из тестов измерял, насколько близко рыбы держались к краям новой среды — поведение, известное как тигмотаксис, которое часто используется как индикатор тревожности у животных. Другой тест оценивал, сколько времени рыбы проводили в светлой или темной области, поскольку зебрафиши, как правило, избегают темноты, когда чувствуют себя в безопасности. Наконец, тест на социальные предпочтения измерял, проводили ли рыбы больше времени рядом с знакомыми особями.
Зебрафиши были разделены на группы и подвергнуты воздействию различных концентраций MDMA. Их также лечили либо агонистом рецепторов окситоцина, который имитирует влияние окситоцина, либо антагонистом, который блокирует это влияние. Для сравнения некоторым рыбам давали диазепам, известное противотревожное средство.
После поведенческих испытаний исследователи изучили экспрессию нескольких генов в мозгах рыб, обращая внимание на те, которые связаны с сигнализацией серотонина, окситоцином и вазопрессином. Им также было интересно, как MDMA воздействует на конкретные внутриклеточные пути, участвующие в настроении и поведении, такие как сигнализация AKT и ERK1/2.
Исследователи обнаружили, что MDMA имеет дозозависимый эффект на тревожность. При очень низких дозах он, похоже, увеличивал поведенческие признаки тревожности. Однако при умеренных дозах, особенно 2.5 микромоляр, MDMA снижал признаки тревожности. Рыбы при этой дозе проводили больше времени в центре новой среды и быстрее исследовали темные области — оба поведения связаны с низкой тревожностью. Однако при более высоких дозах MDMA начал снижать двигательную активность и проявлять признаки возможной токсичности, что свидетельствует о том, что терапевтический диапазон узок.
С точки зрения социального поведения, самая низкая доза MDMA (0.5 микромоляр) увеличивала время, которое рыбы проводили рядом с их сородичами, что свидетельствовало об улучшении общительности. Забавно, что этот пронсоциальный эффект был наиболее заметен при дозах, которые увеличивали тревожность, указывая на сложные отношения между эмоциональными и социальными реакциями. Агонист рецепторов окситоцина также способствовал социальной взаимодействиям и проявлял противотревожные эффекты, но только в определенных условиях.
Напротив, антагонист не оказывал заметного влияния на поведение, что может свидетельствовать о том, что блокировка системы окситоцина недостаточна для изменения эмоциональных или социальных реакций у зебрафишей.
На молекулярном уровне воздействие MDMA привело к снижению экспрессии генов, связанных с сигнализацией серотонина, включая два типа серотониновых рецепторов и серотониновый транспортер. Эти изменения могут отражать действие вещества на высвобождение серотонина, что известно как один из основных эффектов MDMA в мозге.
В то же время MDMA увеличивал экспрессию генов для рецепторов окситоцина и снижал экспрессию генов для рецепторов вазопрессина. Несмотря на то, что MDMA, похоже, не увеличивал фактические уровни окситоцина в мозге, изменения в экспрессии рецепторов указывают на то, что он может делать мозговые структуры более чувствительными к эффектам окситоцина.
Также исследователи обнаружили, что различные дозы MDMA повлияли на конкретные сигнальные пути в мозге. При самой низкой проверенной дозе MDMA снижало активацию пути AKT, который связан с социальным поведением у других животных. Агонист окситоцина, с другой стороны, увеличивал активность в пути ERK1/2, который, как известно, участвует в регуляции тревожности. Эти выводы предполагают, что различные аспекты эффектов MDMA — его влияние на тревожность и социальное поведение — могут быть связаны с различными биологическими механизмами.
Как и любое исследование, есть некоторые оговорки. Самое важное, что исследование проводилось на зебрафишах, мозги которых проще, чем у млекопитающих, и им не хватает некоторых структур, особенно человеческих. Хотя зебрафиши имеют много тех же нейротрансмиттерных систем и генетических путей, результаты, полученные на рыбах, могут не всегда прямо переноситься на биологию человека. В дополнение, исследование рассматривало только краткосрочные эффекты MDMA, и дальнейшая работа необходима, чтобы понять, как повторное или длительное воздействие могло бы повлиять на поведение или функцию мозга.
Будущие исследования могут основывать свои работы на этих выводах, исследуя то, как MDMA влияет на мозговые цепи на разных стадиях развития или проверяя, как веществo взаимодействует со стрессом. Также ученые предположили, что генетические инструменты, такие как CRISPR, могут быть использованы для дальнейшего изучения роли отдельных рецепторов в медиировании эффектов MDMA. Поскольку ученые стремятся к более эффективным методам лечения состояний, таких как социальная тревожность и посттравматический стресс, такие исследования, как это, открывают окно в то, как такие соединения, как MDMA, могут быть использованы не только как развлекательные наркотики, но и как инструменты для исцеления.
Исследование "Exploring the impact of MDMA and oxytocin ligands on anxiety and social responses: A comprehensive behavioural and molecular study in the zebrafish model" было написано Монкой Мациаг, Ольгой Дошинь, Артуром Вноровским, Юстинкой Зморжиньска и Барбарой Будзыньской.