Что происходит с мозгом при половом созревании и как это связано с аутизмом

Изменения в связях мозга в период полового созревания могут объяснять риск аутизма при синдроме делита 22q11.2
Новое исследование, опубликованное в журнале Science Advances, проливает свет на то, как изменения в связях мозга до и после полового созревания могут объяснить, почему некоторые дети с редким генетическим заболеванием, называемым синдромом делита 22q11.2, имеют более высокий риск аутизма и шизофрении. Результаты указывают на мощную роль, которую играет половое созревание в изменении связей мозга, и намекают на молекулярные факторы, которые управляют этим процессом.
Синдром делита 22q11.2 - это генетическое состояние, вызванное утратой небольшого фрагмента ДНК с длинного плеча хромосомы 22. Это крошечное деление затрагивает примерно 1 из 3000 до 6000 родов и является одним из сильнейших известных генетических факторов риска для целого ряда развивающихся и психиатрических расстройств. Люди с этим синдромом могут испытывать сердечные дефекты, трудности с обучением и задержки в речи и моторике, а также повышенный риск таких состояний, как аутизм и шизофрения. Симптомы синдрома могут сильно различаться – некоторые люди испытывают легкие симптомы, в то время как другие сталкиваются с более серьезными медицинскими и поведенческими проблемами на протяжении всей жизни.
Аутизм – это нейроразвивающее состояние, которое влияет на то, как люди воспринимают мир и взаимодействуют с другими. Он характеризуется различиями в социальной коммуникации, поведении и сенсорной обработке. Аутизм имеет множество причин, включая как генетические, так и экологические факторы, что делает его сложным и разнообразным состоянием. Ученые долго пытались понять, как изменения в мозге, особенно в том, как разные области соединяются и взаимодействуют, соотносятся с чертами и проблемами, связанными с аутизмом.
Новое исследование пыталось прояснить, как синдром делита 22q11.2 влияет на связи в мозге и его роль в увеличении риска аутизма и шизофрении. Ученые заинтересовались тем, как связи в мозге развиваются в период полового созревания, критического периода развития, когда возникают многие психические заболевания.
"Моя лаборатория интересуется тем, почему и как области мозга теряют способность правильно общаться. Мы выбрали изучение синдрома делита 22q11.2, потому что он как распространен, так и идеально подходит для объединения данных человека и моделей животных", - сказал автор исследования Алессандро Гоцци, старший научный сотрудник и директор лаборатории функциональной нейровизуализации Итальянского института технологии.
Используя модель мышей с этим синдромом наряду с МРТ-сканированием мозга у людей, исследователи надеялись проследить, когда и где происходят изменения в связности и связать их с основными клеточными и молекулярными процессами. Их цель заключалась в том, чтобы получить более ясное представление о том, почему определенные люди с синдромом делита 22q11.2 более восприимчивы к аутизму и другим психическим состояниям, открыв дорогу для более целенаправленных методов лечения и более ранних вмешательств.
В своей модели мышей, называемой LgDel, они использовали МРТ-сканирование до и после полового созревания, чтобы отслеживать изменения в связности между областями мозга. В более молодом, предполовом возрасте у мозгов мышей наблюдалась широкая гиперсвязанность – слишком много связей между регионами мозга. По мере взросления и проходя через половое созревание, этот шаблон изменился: определенные области, такие как гиппокамп, стали недостаточно связанными.
Исследовательская группа также внимательно изучила структуру мозга, сосредоточившись на крошечных выступах, называемых дендритными шипиками, которые соединяют нейроны и способствуют потоку информации. У ювенильных мышей LgDel эти шипики были слишком густыми, что указывает на слишком много связей между нейронами. К моменту достижения взросления плотность шипиков резко уменьшилась, что совпадало с падением связности, наблюдаемым в МРТ-сканированиях. Этот сдвиг предполагал, что изменения на уровне синапса, где нейроны общаются, могли управлять изменениями в связности мозга.
Одним из молекулярных виновников, который возник, был фермент GSK3β. У мышей LgDel этот фермент был слишком активным и связан с аномальной плотностью шипиков и связностью мозга. Чтобы это проверить, исследователи лечили ювенильных мышей ингибитором GSK3β и обнаружили, что это нормализует как плотность шипиков, так и уровни связности. Тем не менее, это преимущество не продолжалось до взрослой жизни, что предполагает, что время лечения может быть критическим.
Важно, что исследователи обнаружили, что эти изменения не происходили только у мышей. На МРТ-сканированиях человеческих носителей удаления 22q11.2 также наблюдались изменения шаблонов связности в период полового созревания. В детстве некоторые области мозга были слишком связаны, в то время как в подростковом возрасте и ранней взрослой жизни связность ослабевала. Эти изменения согласовывались с молекулярными данными, подчеркивающими гены, связанные со структурой и функцией синапсов, в том числе те, которые связаны с аутизмом.
"Мы не ожидали, что мозг изменится от гиперсвязанности к гипосвязанности так резко в процессе развития, и тем более ожидали увидеть тот же порядок у людей", - сказал Гоцци в интервью PsyPost. "Это было настоящим откровением".
Также была установлена связь между связностью и поведением. У детей с удалением 22q11.2 повышенная связность в определенных сенсорных и моторных областях была связана с более выраженными чертами, связанными с аутизмом, в то время как сниженная связность после полового созревания, похоже, была связана со сдвигом этих черт.
"Наше исследование показывает, что проблемы с связностью мозга, связанные с нейроразвивающими состояниями, могут резко меняться в подростковом возрасте", - объяснил Гоцци. "Понимание того, когда происходят эти изменения, может быть столь же важным, как понимание причин".
Хотя это исследование предоставляет ценные идеи, у него есть некоторые ограничения. Данные о людях не охватывают каждый критический момент развития мозга, что делает труднее точно определить, когда происходят сдвиги в связности. Кроме того, модели на мышах не могут полностью охватить всю сложность человеческого поведения и познания.
"Ключевым ограничением является то, что у нас не было детальных клинических данных о человеческой выборке, поэтому мы не могли проверить, предсказывают ли изменения в связности, которые мы наблюдали, на риск таких состояний, как шизофрения", - отметил Гоцци. "Это будет важный шаг для будущих исследований".
Будущие исследования продолжат развивать эти находки, чтобы лучше понять молекулярные изменения, которые управляют связностью в период полового созревания и изучить методы лечения, которые могут снизить психиатрический риск у людей с удалением 22q11.2. Связывая гены, мозговую связность и поведение между видами, это исследование приближает нас к пониманию того, как ранние изменения в мозге могут формировать долгосрочные результаты в области психического здоровья.
"Наша следующая цель - глубже разобраться в биологических механизмах, стоящих за этим сдвигом, и исследовать, можно ли предотвратить долгосрочные дисфункции мозга, нацеливаясь на них (как мы сделали с GSK3β)" , - добавил Гоцци. "Для меня это исследование показывает, сколько мы можем приобрести, соединяя экспериментальную нейронауку с клиническими исследованиями. Сотрудничество с доктором Кэрри Биарден было прекрасным примером этой синергии, и мы надеемся, что это вдохновит больше мостов между лабораторией и клиникой."
Это исследование, "Синаптически зависимая дисконнективность в развитии при синдроме делита 22q11.2," было написано Филоменой Грация Альвино, Сильвией Джини, Антией Минетти, Марко Пагани, Дэвидом Састре-Ягье, Ноэми Барсотти, Элизабет Де Гусман, Чарльзом Шлейфером, Алексией Стюфер, Лейлой Кушан, Катериной Монтани, Альберто Гальбузерой, Франческо Папалео, Уэнди Р. Кейтс, Декланом Мерфи, Майклом Винсентом Ломбардо, Массимо Паскуалетти, Кэрри Е. Биарден и Алессандро Гоцци.