Почки: Забытый источник болезни Паркинсона?

Ученые обнаружили связь между почками и распространением белка, связанного с болезнью Паркинсона, в мозге
Новое исследование, опубликованное в журнале Nature Neuroscience, показало, что болезнь Паркинсона и связанные с ней состояния могут начинаться не в мозге, а в почках. Исследователи выяснили, что ключевой белок, участвующий в развитии этих заболеваний, известный как альфа-синуклеин, может накапливаться в почках и передаваться в мозг по нервным путям, особенно когда функции почек ослаблены. Эти находки предполагают, что хроническое заболевание почек может повышать риск заболевания Паркинсоном, позволяя токсическим белковым отложениям накапливаться и распространяться в центральную нервную систему.

Болезнь Паркинсона — это прогрессирующее неврологическое расстройство, которое влияет на движение, координацию и ряд немоторных функций. Наиболее заметные симптомы включают тремор, ригидность мышц, замедленность движений и неустойчивость. Эти симптомы возникают в основном из-за потери нейронов, производящих дофамин, в области мозга, называемой черной субстанцией. Дофамин является химическим посредником, который играет ключевую роль в управлении движением, а его истощение приводит к характерным моторным проблемам заболевания.

Но болезнь Паркинсона не ограничивается только проблемами с движением. Многие пациенты также сталкиваются с нарушениями настроения, когнитивным снижением, расстройствами сна и желудочно-кишечными проблемами. Одним из самых запутанных аспектов заболевания является то, что эти немоторные симптомы часто появляются за годы до того, как начнутся проблемы с движением, намекая на то, что процесс заболевания может начинаться вне мозга. Исследователи все больше обращают внимание на альфа-синуклеин, белок, который обычно присутствует в нейронах, но может неправильно сворачиваться и скапливаться в токсичные агрегаты. Эти белковые сгустки формируют структуры, называемые тельцами Леви, которые находятся в мозгах людей с болезнью Паркинсона и связанными расстройствами.

Идея о том, что неправильно свернутый альфа-синуклеин может распространяться от периферийных органов в мозг, обрела популярность в последние десять лет. Например, было показано, что инъекции этих токсичных белковых агрегатов в кишечник животных могут со временем вызывать изменения в мозге и нарушения движений. Настоящее исследование развивает эту идею, обращая внимание на почки и предполагая, что они могут быть упущенной точкой происхождения этого процесса заболевания, особенно у людей с нарушенной функцией почек.

Научная группа использовала комбинацию образцов ткани человека и экспериментов на животных. Они изучили образцы почек пациентов с болезнью Паркинсона или связанными расстройствами, а также у людей с конечной стадией болезни почек, у которых не было известных заболеваний мозга. Исследователи также использовали генетически модифицированных мышей, нормальных диких мышей и мышей с почечной недостаточностью, чтобы проверить, как альфа-синуклеин ведет себя в организме в различных условиях. Кроме того, они использовали хирургические методы и вирусную трассировку, чтобы смоделировать нервные связи между почкой и мозгом.

В своем анализе образцов человека исследователи обнаружили, что неправильно свернутый и фосфорилированный альфа-синуклеин был присутствует в почках 10 из 11 человек, страдающих болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви. Этот аномальный белок в основном наблюдался в нервных волокнах рядом с маленькими кровеносными сосудами. Важно отметить, что аналогичные белковые отложения были обнаружены в почках 17 из 20 пациентов с хронической болезнью почек, хотя у них не было признаков болезни Паркинсона или других неврологических расстройств при жизни. У некоторых из этих пациентов также была найдена патология альфа-синуклеина ранней стадии в спинном мозге, среднем мозге или миндалевидном теле - областях, пораженных болезнью Паркинсона. Это предполагает, что болезнь почек может тихо подготовить почву для будущего вовлечения мозга.

У мышей исследователи продемонстрировали, что почки активно участвуют в очищении альфа-синуклеина из крови. Когда они вводили альфа-синуклеин здоровым мышам, белок быстро накапливался в почках, а затем исчезал, что указывает на эффективное очищение. Но у мышей с почечной недостаточностью белок оставался в крови дольше и накапливался в почках. Это нарушение очистки также наблюдали в экспериментах с кроликами и тестах с использованием человеческой почечной ткани. Команда выяснила, что почечные ферменты, называемые катепсинами, в значительной степени отвечают за разрушение альфа-синуклеина, и эти ферменты работают не так эффективно, когда почки повреждены.

Накопление альфа-синуклеина в почках оказалось опасным. Когда исследователи вводили токсичные фибриллы альфа-синуклеина прямо в кровоток мышей с почечной недостаточностью, они наблюдали, как белок распространяется не только в почках, но и в мозг и спинной мозг. Это приводило к появлению патологии, подобной болезни Паркинсона, в областях мозга, связанных с движением и памятью. У мышей наблюдалось снижение количества дофамин-продуцирующих нейронов в черной субстанции мозга и развитие явных моторных проблем, таких как плохой баланс и аномальные модели ходьбы. Ничто из этого не произошло у мышей с нормальными почками, которым вводили тот же белок.

Чтобы исследовать, как белок распространяется от почки к мозгу, исследователи вводили фибриллы альфа-синуклеина прямо в почки генетически модифицированных мышей. В течение следующих месяцев они наблюдали движение белка вдоль известных нервных путей от почек к спинному мозгу, а затем в различные области мозга. Используя вирусные трассировщики и хирургическую денервацию, чтобы нарушить эти пути, они подтвердили, что распространение от почки к мозгу зависело от целостных нервныхConnections. Мыши, у которых были перерезаны почечные нервы, не развили патологию мозга, даже после прямых инъекций токсичного альфа-синуклеина в почки.

Исследователи также проверили, могут ли клетки крови способствовать проблеме. Большая часть альфа-синуклеина в крови находится в красных кровяных клетках, а пациенты с заболеваниями почек часто имеют хрупкие или поврежденные красные клетки. Чтобы проверить, может ли удаление альфа-синуклеина, полученного из крови, предотвратить заболевание, исследователи использовали трансплантацию костного мозга, чтобы заменить клетки крови генетически модифицированных мышей клетками от альфа-синуклеин-носки мышей.

Результат показал значительное снижение уровней альфа-синуклеина в крови и значительное снижение патологии мозга. Эти мыши также сохранили больше дофаминовых нейронов и имели меньше моторных симптомов. Однако этот защитный эффект наблюдался только в том случае, если мыши не подвергались воздействию внешних источников токсичного альфа-синуклеина. Как только фибриллы были введены непосредственно, процесс болезни возобновлялся, даже у мышей без альфа-синуклеина, полученного из крови.

Нахождение говорит о том, что почка может выступать в качестве органа-ворот в развитии заболеваний с тельцами Леви, таких как болезнь Паркинсона. Когда почки работают должным образом, они очищают альфа-синуклеин из крови, прежде чем он сможет причинить вред. Но когда функция почек нарушена, белок может накапливаться, откладываться в самих почках и перемещаться в мозг через нервные пути. Это может объяснить, почему люди с хроническим заболеванием почек имеют более высокий риск заболевания Паркинсоном.

Исследование имеет свои ограничения. Хотя исследователи выявили сильную связь между дисфункцией почек и распространением альфа-синуклеина, все еще неясно, играет ли этот путь роль во всех случаях болезни Паркинсона. Не у всех с болезнью почек развиваются болезнь Паркинсона, и не все случаи болезни Паркинсона начинают с периферического вовлечения. Кроме того, хотя результаты на мышах были убедительными, человеческая биология сложнее. Необходимы дополнительные исследования, чтобы понять, как работает путь почка-мозг у живых людей со временем и выявить другие потенциальные пути распространения белка.

Будущие исследования могут изучить, может ли нацеленная терапия на периферический альфа-синуклеин помочь предотвратить или задержать заболевание Паркинсона. Например, лекарства, которые усиливают способность почек разрушать белок или терапии, блокирующие его передачу по нервам, могли бы открыть новые терапевтические пути. Хотя денервация почек или трансплантация костного мозга маловероятно будут использоваться в клинической практике, терапии на основе антител, которые удаляют циркулирующий альфа-синуклеин, могли бы стать более практической стратегией.

Исследование "Распространение патологического альфа-синуклеина от почек к мозгу может способствовать болезни Паркинсона" было написано группой авторов: Синь Юань, Шуке Ние, Инсю Ян, Конгконг Лю, Даньхао Ся, Ланься Менг, Юэ Ся, Хуа Су, Чунь Чжанг, Лихун Бу, Мин Дэнг, Кециан Ye, Цзинь Сюнь, Лям Чен, и Жэньтао Чжанг.