Нейроэстроген: мозг, который хочет контролировать ваш аппетит

Новое исследование раскрывает удивительную роль эстрогена, производимого мозгом
Новое исследование, проведенное Университетом здравоохранения Фудзита, освещает, как форма эстрогена, производимая мозгом, известная как нейроэстроген, играет непосредственную роль в регуляции аппетита. Ученые обнаружили, что нейроэстроген увеличивает активность ключевого рецептора, подавляющего аппетит, в мозге, и усиливает реакцию организма на регулирующий голод гормон лептин. Эти результаты, опубликованные в журнале FEBS, могут открыть путь для новых методов лечения, нацеленных на переедание и ожирение.
Эстроген давно известен своим влиянием на массу тела и энергетический баланс, но традиционно считалось, что он действует через репродуктивную систему. Однако более недавние данные свидетельствуют о том, что эстроген также синтезируется в мозге, особенно в таких областях, как гипоталамус, с помощью фермента ароматазы. Эта версия эстрогена, производимая мозгом, — нейроэстроген — предполагалась как имеющая влияние на поведение и физиологические процессы, выходящие за рамки репродукции, но его конкретная функция в контроле аппетита оставалась неопределенной. Цель настоящего исследования заключалась в том, чтобы заполнить этот пробел.
Чтобы исследовать роль нейроэстрогена, исследователи использовали несколько моделей мышей, различающихся по способности производить эстроген. Одна группа включала овариэктомированные (OVX) мыши, у которых были удалены яичники, и они не могли больше производить эстроген системно. В другую группу входили мыши ArKO, генетически модифицированные так, что у них не было ароматазы, и они не могли синтезировать эстроген в любом месте тела, включая мозг. Эти группы сравнивались с нормальными мышами и с третьей группой — мышами BrTG-ArKO, созданными для восстановления экспрессии ароматазы исключительно в мозге.
Команда контролировала потребление корма и массу тела мышей с течением времени и измеряла активность генов, известных своим участием в регуляции аппетита, включая рецептор меланокортин-4 (MC4R), который подавляет аппетит при активации. Также проводились эксперименты с нейронами гипоталамуса в культурах клеток, чтобы проверить, влиял ли нейроэстроген непосредственно на экспрессию гена MC4R.
Результаты показали, что мыши без системного эстрогена (мыши OVX и ArKO) имели тенденцию набирать больше веса и потреблять больше пищи, чем контрольные мыши. Интересно, что у мышей OVX сначала наблюдалось небольшое снижение потребления пищи после операции, но в конечном итоге они набрали больше веса, что говорит о сложных гормональных обратных механизмах. Мыши ArKO, которые не имели ни системного, ни производимого мозгом эстрогена, имели более низкие уровни экспрессии MC4R и выраженный рост потребления пищи.
В противоположность этому, мыши BrTG-ArKO, созданные для производства нейроэстрогена только в мозге, ели меньше и имели значительно более высокие уровни MC4R в гипоталамусе, чем их собратья ArKO. Эти мыши также более активно реагировали на лептин, гормон, секретируемый жировыми клетками, который сообщает мозгу, когда тело насытилось. Когда им вводили лептин, мыши BrTG-ArKO продемонстрировали большее снижение потребления пищи по сравнению с мышами без нейроэстрогена. Это открытие предполагает, что нейроэстроген усиливает чувствительность мозга к сигналам, подавляющим аппетит.
Эксперименты в культуре клеток подтвердили выводы моделей на мышах. Когда исследователи вводили ароматазу в клетки нейронов гипоталамуса, эти нейроны начали производить нейроэстроген и показали увеличенную экспрессию гена MC4R в ответ на тестостерон или эстрадиол. Эффект исчезал, когда активность ароматазы блокировалась, что указывает на то, что увеличение экспрессии MC4R зависело от синтеза эстрогена внутри самих нейронов. Эксперименты также подтвердили, что этот эффект опосредован через эстрогеновые рецепторы, особенно ERα.
В дополнение к эффектам на MC4R исследователи обнаружили, что уровни нейроэстрогена в гипоталамусе коррелировали с другими генами, связанными с аппетитом, такими как POMC и NPY. Эти гены помогают сбалансировать сигналы, которые либо подавляют, либо способствуют потреблению пищи, что предполагает, что нейроэстроген действует в нескольких точках в системе регуляции аппетита мозга.
Эти выводы предлагают новое понимание того, как эстроген, производимый в мозге, способствует энергетическому балансу. Хотя системный эстроген из яичников может влиять на аппетит, это исследование подчеркивает, что нейроэстроген имеет более прямое и локализованное воздействие, увеличивая экспрессию ключевых генов, участвующих в подавлении голода. В частности, он делает это, улучшая активность MC4R и повышая эффективность сигналов лептина.
Тем не менее, исследователи предостерегают, что их работа проводилась на мышах, и необходимо больше исследований, чтобы определить, применяются ли аналогичные механизмы к людям. Гормональная регуляция аппетита является очень сложной и подвержена влиянию множества факторов, включая пол, возраст и условия окружающей среды. Кроме того, хотя это исследование фокусировалось на гипоталамусе, другие области мозга, отвечающие за эмоции и удовольствие, также могут подвергаться воздействию нейроэстрогена и играть роли в пищевом поведении.
Тем не менее, результаты предполагают, что нейроэстроген может стать многообещающей мишенью для вмешательств, направленных на контроль аппетита. Ожирение продолжает оставаться растущей глобальной проблемой здравоохранения, и многие существующие методы лечения имеют ограниченный успех в долгосрочной перспективе. Лучшее понимание того, как сам мозг регулирует голод через собственное производство гормонов, может привести к новаторским стратегиям управления массой тела.
Исследователи планируют продолжить изучение того, как нейроэстрогены влияют на другие части мозга и как эти гормоны взаимодействуют со стрессом и системами вознаграждения, которые также влияют на пищевое поведение. Они надеются, что их работа в конечном итоге сможет способствовать разработке препаратов, которые имитируют или усиливают эффекты нейроэстрогенов в мозге без тех побочных эффектов, которые связаны с системной гормональной терапией.
"Эстроген, синтезированный в центральной нервной системе, увеличивает экспрессию MC4R и снижает потребление пищи", — авторы: Таканори Хаяши, Канако Кумамото, Татсуя Кобаяши, Синфэн Хоу, Сидзуко Нагао, Нобухиро Харада, Синичиро Хонда, Ёхеи Симоно и Эйдзи Нисио.