Лекарство от бессонницы помогает в борьбе с болезнью Альцгеймера

Недавнее исследование, опубликованное в журнале Nature Neuroscience, предоставляет доказательства того, что лембрексант, лекарство, используемое для лечения бессонницы, может уменьшать повреждение мозга, связанное с болезнью Альцгеймера, на модельных мышах. Препарат помог восстановить более нормальныеPatterns сна и ограничил накопление тау — белка, известного тем, что он повреждает нейроны. Эти результаты поднимают вопрос о том, что препараты, нацеленные на систему сна и бодрствования в мозге, могут когда-либо помочь предотвратить или замедлить прогрессирование нейродегенеративных заболеваний.

Болезнь Альцгеймера характеризуется потерей памяти, когнитивным снижением и усыханием мозговой ткани со временем. Одной из ее ключевых особенностей является накопление тау, белка, который обычно помогает стабилизировать внутреннюю структуру клеток мозга. При болезни Альцгеймера тау подвергается химическим изменениям, которые заставляют его слипаться и образовывать запутанные структуры внутри нейронов. Эти запутанные структуры нарушают коммуникацию между клетками мозга и способствуют их окончательной гибели.

Хотя расстройства сна являются обычным явлением при болезни Альцгеймера, исследователи все больше рассматривают плохой сон не только как симптом болезни, но и как возможный фактор, способствующий ее прогрессированию. Растущее количество исследований связывает уменьшение времени, проведенного в восстанавливающем не REM и REM-сне, с более высоким риском развития болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных состояний. Одним из механизмов, считающихся основой этой связи, является система в мозге, которая помогает регулировать бодрствование, известная как сигнализация орексина.

Орексин — это нейропептид, вырабатываемый в части мозга, называемой гипоталамусом. Он играет центральную роль в том, чтобы мы оставались бодрыми и внимательными, стимулируя активность в областях мозга, способствующих бодрствованию. У здоровых людей уровни орексина повышаются в течение дня для поддержания бдительности и понижаются ночью для засыпания.

Но у людей с расстройствами сна — и в модельных животных с болезнью Альцгеймера — сигнализация орексина может стать слишком активной, что способствует нарушению сна и увеличению времени бодрствования. Примечательно, что нейроны, вырабатывающие орексин, являются одними из первых, кто демонстрирует повреждения при болезни Альцгеймера и связанных с ним расстройствах тау.

"Исследование роли сигнализации орексина в качестве потенциального терапевтического лечения патологического тау стало следующим шагом в более широком плане исследований, который лаборатория следовала уже некоторое время. Мы знаем, что потеря сна является риском для болезни Альцгеймера на протяжении долгого времени," объяснила автор исследования Самира Пархизкар, инструктор неврологии в Вашингтонском университете в Сент-Луисе.

"Ранее мы изучали, как отключение рецепторов орексина влияет на амилоидную патологию, один из ключевых белков болезни Альцгеймера, у мышей. Из этого мы уже знали, что сигнализация орексина связана с регуляцией сна и процессами заболевания. Но поскольку патология тау, еще одна ключевая характеристика болезни Альцгеймера — а не амилоид — более тесно связана с фактическим усыханием мозга и когнитивным снижением, мы хотели переключить внимание."

"Вот тут-то и появился лембрексант," объяснила Пархизкар. "Это клинически одобренный препарат для лечения бессонницы, который блокирует рецепторы орексина — пептиды в мозге, которые оставляют нас бодрыми и внимательными. Мы предположили, что если он может нормализовать сон и воздействовать на тот же путь орексина, возможно, он также может предотвратить некоторые из повреждений, связанных с тау."

Чтобы исследовать это, исследователи использовали генетически модифицированную мышиную модель, которая имитирует ключевые особенности болезни Альцгеймера. Эти мыши, называемые P301S/E4, несут как человеческую мутацию тау, так и ген человеческого APOE4, который является самым сильным известным генетическим фактором риска для болезни Альцгеймера. Эти мыши начинают демонстрировать значительное накопление тау, воспаление мозга и усыхание мозга примерно в 9,5 месяцев. Важно, что они также показывают нарушенные циклы сна и бодрствования, что делает их полезной моделью для изучения связи между сном и нейродегенерацией.

"Мы исследовали эффекты лембрексанта, который частично избирателен к рецептору орексина 2 и в основном влияет на регуляцию сна/бодрствования, в мышиной модели P301S/E4 нейродегенерации, связанной с тау," сказал Пархизкар. "Эта модель демонстрирует как расстройства сна, так и усыхание мозга с нарастающей патологией тау."

Исследователи сравнили эффекты лембрексанта с эффектами золпидема, общего снотворного, который работает через другой механизм. Начиная с 7,5 месяцев, мыши ежедневно получали одно из препаратов или контрольный раствор. Сон измеряли с помощью как ЭЭГ-записей, так и датчиков движения, а ткани мозга анализировали после двухмесячного лечения.

Лембрексант увеличил количество сна в состоянии NREM у самцов, особенно при введении ранним вечером (ZT13). Это увеличение глубокого сна было связано со снижением уровней фосфорилированного тау в мозге, особенно в гиппокампе и энторинальной коре — областях, критически важных для памяти. Иммуногистохимия выявила, что у мышей, получающих лечение лембрексантом, было меньше запутанных структур тау, а биохимические анализы показали снижение уровня фосфорилированных тау-протеинов на участках, связанных с прогрессированием болезни. Золпидем, хотя тоже способствовал сну, не снижал уровни тау.

В дополнение к своим эффектам на тау, лембрексант, похоже, защищал структуру и функцию мозга. Леченные мыши показали меньше усыхания в ключевых областях мозга и более толстые слои нейронов в зубчатой извилине и обонятельной коре. Они также имели более низкие уровни легкой цепи нейрофиламентов в крови, маркера нейродегенерации.

Важно, что получавшие лембрексант мыши сохранили больше синаптических структур, как показано по маркерам пресинаптических и постсинаптических белков. Эти мыши также показали снижение активации микроглии, что указывает на меньшее воспаление мозга. Препарат, похоже, изменил микроглию — иммунные клетки мозга — от реактивного, потенциально разрушительного состояния к более гомеостатической роли.

"Сначала мы предположили, что увеличение сна в состоянии NREM, который тесно связан с глубоким сном, может помочь смягчить повреждение, вызванное аномальным тау в мозге," рассказала Пархизкар в интервью PsyPost. "Что нас удивило, так это то, что эти эффекты не наблюдались при использовании стандартного снотворного, такого как золпидем, который увеличивает состояние NREM аналогичным образом. Это предполагает, что польза заключается не только в увеличении сна, но и в том, как этот сон стимулируется."

Чтобы понять, как лембрексант может снижать патологию тау, исследователи исследовали молекулярные пути, находящиеся на нисходящих уровнях. Они обнаружили, что лембрексант снижал уровни циклического АМФ (cAMP) и активность протеинкиназы А (PKA), ключевого фермента, известного тем, что он фосфорилирует тау. Это предполагает, что блокировка сигнализации орексина может подавить молекулярную каскад, ведущую к аномальным изменениям тау.

Исследователи также протестировали эту идею в эксперименте, используя мышей, генетически модифицированных так, чтобы не иметь рецептора орексина 2. Когда этим мышам вводили патологический тау, извлеченный из человеческих мозгов с болезнью Альцгеймера, они демонстрировали значительно меньшее накопление и распространение тау по сравнению с обычными мышами. Этот эффект был аналогичен тому, что наблюдалось у мышей, получавших лембрексант, подкрепляя идею о том, что рецептор орексина 2 играет ключевую роль в патологии тау.

"Еще одним удивительным открытием было то, что протеинкиназа А, фермент, который на протяжении десятилетий признан ответственным за促 множество аномального тау, найденного в состояниях болезни, может быть затронут изменениями в пути сигнализации орексина," добавила Пархизкар. "Показав, что как фармакологический (лембрексант), так и генетический (нокаут рецептора орексина 2) подходы имеют аналогичные эффекты, это исследование убедительно демонстрирует, что сигнализация орексина может быть модифицируемым двигателем патологии тау, а не просто наблюдателем."

Интересно, что защитные эффекты лембрексанта в основном наблюдали у самцов. Самки не показали таких же снижений в накоплении тау или усыхании мозга, несмотря на то, что испытывали аналогичные улучшения в сне. Эта половая разница согласуется с другими исследованиями, показывающими, что самцы и самки животных могут по-разному реагировать как на патологию Альцгеймера, так и на фармакологические вмешательства. Причины этой разницы пока неясны, но могут включать гормональные влияния или различия в базовом накоплении тау.

Хотя лембрексант показал сильные защитные эффекты на молекулярном и структурном уровнях, его влияние на поведение было ограниченным. Единственное поведенческое улучшение, наблюдаемое в ходе исследования, заключалось в том, что была скромная улучшающаяся способность в задаче спонтанной алтернации, которая измеряет исследовательское поведение. Отсутствие улучшения в более ориентированных на память задачах, таких как условие страха, может быть связано с тем, что защитные эффекты лембрексанта были сильнее в энторинальной коре, чем в гиппокампе, который более непосредственно вовлечен в эти задачи.

"Наше исследование является первым в своем роде, демонстрирующим, что снотворное может предотвратить усыхание мозга, обычно наблюдаемое при накоплении аномального тау, что предполагает, что целевая сон через двойное антагонизм рецепторов орексина может иметь более широкие терапевтические потенциалы за пределами управления симптомами с потенциальными защитными эффектами на мозг," сообщила Пархизкар в интервью PsyPost. "Это открывает дверь для повторного использования антагонистов орексина — уже одобренных для лечения бессонницы — как потенциальной терапии, изменяющей течение болезни, при болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваниях, связанных с тау."

Несмотря на многообещающие результаты, существует несколько ограничений, которые следует учитывать. Исследование было проведено на мышах, и неясно, будут ли результаты обобщаться на людей. Лечение начиналось до того, как развилась значительная патология тау, что означает, что эффекты препарата на установленную болезнь остаются неизвестными. Исследователи также не тестировали другие антагонисты рецепторов орексина и не исследовали долгосрочные эффекты лечения более двух месяцев. Более того, причина, по которой только самцы benefitted, остается для изучения.

"Существуют значительные вопросы, которые нужно решать, прежде чем можно будет рекомендовать лембрексант для предотвращения болезни Альцгеймера у людей," отметила Пархизкар. "Например, нам нужно больше доказательств, чтобы определить, эффективен ли долгосрочный любой и какие лица могут извлечь выгоду из этого. Хотя эти находки обнадеживающи, это по-прежнему ранние дни. Теперь у нас есть доказательства того, что двойные антагонисты орексина могут влиять на уровни как амилоида, так и тау, что потенциально может задержать прогрессирование болезни Альцгеймера, если лечение начинается до или во время ранних стадий легкого когнитивного снижения."

"Наша команда планирует дополнительные исследования, чтобы лучше понять механизмы, стоящие за защитными эффектами лембрексанта и изучить, могут ли различные терапевтические подходы быть более эффективными, чем текущие опции, либо самостоятельно, либо в сочетании с другими доступными лечениями."